7 Dages Kontinuerlig Parathyroid Hormon IV Infusion

Denne undersøgelse vil udvide på tidligere infusionsundersøgelser, der viste: 1) Der er en dosisrelateret stigning i 1,25 (OH)2 D-vitamin som respons på PTHrP og PTH over flere dage. 2) Der er et markant svækket D-vitamin-respons på PTHrP sammenlignet med PTH, især i løbet af det andet døgn. 3) Stigningen i 1,25 (OH)2 D-vitamin er næsten helt sikkert ansvarlig for den større kalkeffekt af PTH sammenlignet med PTHrP. 4) PTHrP er tydeligvis en svagere agonist af 1,25 (OH)2-vitamin D, men resulterer ikke i dets undertrykkelse, som det ses ved Humoral Hypercalcæmi of Malignancy (HHM). Således forblev undertrykkelsen af ​​1,25 (OH)2 D-vitamin set i HHM uforklaret. Udover at vurdere virkningerne af en infusion af PTHrP og PTH på calciumhåndtering og 1,25(OH)2-vitamin D, målte vi også deres effekt på markører for knogleomsætning. I betragtning af de kliniske observationer set i Hyperparathyroidisme (HPT) og HHM, forventede vi, at PTH ville stimulere både knogleresorption og dannelse, mens PTHrP ville stimulere knogleresorption, men hæmme dannelse. Imidlertid observerede vi, at infusioner af PTHrP og PTH resulterede i en ækvivalent, hurtig stigning i knogleresorption målt ved N-telopeptid (NTx) og C-telopeptid (CTx), samt et progressivt fald i knogledannelse. Der var ingen forskel mellem PTH og PTHrP. Vi antog, at dannelsen i sidste ende ville stige med yderligere tid, som det ses i HPT, og undersøgte derfor en yderligere gruppe af forsøgspersoner infunderet med PTHrP i 96 timer. Imidlertid fortsatte N-terminalt propeptid af type 1 procollagen (P1NP) med at falde yderligere, som det ses i HHM i modsætning til HPT. Vi har endnu ikke undersøgt længere infusioner af PTH.

En af grundene til at lave denne pilotundersøgelse er at bestemme den optimale dosering af PTH over en uges periode. Intravenøs PTH er aldrig blevet infunderet i mennesker i længere perioder. Forskerne stiller spørgsmålstegn ved, om en langvarig kontinuerlig intravenøs infusion af PTH vil føre til en vedvarende og progressiv undertrykkelse af knogledannelse, som forekommer i HHM, eller en stigning i knogledannelse, som forekommer i HPT. De ønsker også at vurdere den direkte indflydelse af langtidskontinuerlige PTH-infusioner på plasma 1,25 (OH)2 vitamin D-regulering hos raske frivillige. Vi har vist i vores tidligere undersøgelser, at doser på 8 picomol (pmol)/kg/time PTH givet over 48 timer resulterer i vedvarende mild serumhypercalcæmi, hvor serumcalcium ser ud til at ligge på et niveau på 11 - 11,5 mg/dL efter 48 timer . En dosis på 8 picomol (pmol)/kg/time har også vist sig at forårsage ønskelige effekter på serum 1,25(OH)2 D-vitamin og markører for knogleomsætning, og kan derfor være den "ideelle" dosis. Vi ved dog ikke, om serumcalcium vil plateau efter en infusion på 48 timer med eskalerende doser, eller om det vil fortsætte med at stige over syv dage.

For at bestemme, hvad der vil ske med en langvarig infusion, planlægger vi at starte med doser lavere end 8 picomol (pmol)/kg/time og derefter gradvist øge dosis af PTH i successive grupper af forsøgspersoner. I tilfælde af en væsentlig negativ effekt vil der straks blive truffet foranstaltninger for at vende den. Protokoller vil være på plads til at følge i tilfælde af forventede bivirkninger såsom hypotension, kvalme og muskelkramper. Alvorlige pludselige bivirkninger forventes ikke; milde let reversible bivirkninger kan dog forventes som et resultat for at bestemme den optimale dosis af PTH. Denne undersøgelse er blevet godkendt af NIH og Data Safety Monitoring Board (DSMB).

75 normale raske mænd og kvinder vil blive screenet for en otte dages indlæggelse på General Clinical Research Center (GCRC). Tredive evaluerbare forskningsdeltagere vil modtage en syv dages infusion af en forudbestemt dosis af PTH. Vitale tegn, blodtryk, blod- og urinlaboratorieresultater vil blive overvåget hyppigt i henhold til undersøgelsens flowark. Startdosis af PTH, 2 picomol (pmol)/kg, vil blive givet til tre normale raske forsøgspersoner. Dosis vil blive eskaleret i trin med successive grupper på tre forsøgspersoner hver, indtil tidlige bivirkninger (mild hypercalcæmi, postural hypotension, takykardi) ses. Denne dosis vil derefter blive brugt i fremtidige undersøgelser. Forskerne med denne undersøgelse forsøger at finde ud af, om en langvarig kontinuerlig intravenøs infusion af PTH vil føre til en vedvarende og progressiv undertrykkelse af knogledannelse, som forekommer i HHM, eller en stigning i knogledannelse, som forekommer i HPT.

Forsøgspopulationen vil bestå af raske unge voksne i alderen 24-35 år, som i vores andre sikkerheds- og fysiologiske undersøgelser. Det forventes, at vi bliver nødt til at screene 75 emner for at opnå 30 evaluerbare emner.