FANG:n(30) tehokkuustutkimus aktiivisessa nivelreumassa aikuispotilailla (FANG30-RA)

Johdanto: Nivelreuma (RA) on yleinen reumasairaus, jolle on ominaista kipu, tulehdus ja nivelten toiminnan heikkeneminen. Kädet ja jalat ovat yleisimmin vahingoittuneita niveliä, ja kipu on syy, joka saa nivelreumapotilaat etsimään lääketieteellistä apua. Kipua aiheuttavia tekijöitä ja fyysisen työkyvyttömyyden riskiä ymmärretään vielä huonosti. Nivelkipu nivelreumassa on yleensä syvää kipua, joka keskittyy kyseiseen niveleen. Tyypillisesti kipu lisääntyy nivelen liikkuessa ja vähenee, kun nivel on levossa. Mutta taudin pitkälle edenneessä muodossa kipu voi olla jatkuvaa ja jotkut potilaat voivat tuntea yökipua tai jäykkyyttä ja kipua passiivisuuden jälkeen, joka kestää yli 1 tunnin ja vähenee, kun johonkin toimintaan ryhdytään uudelleen, eli jäykkyyttä. ja varhain aamulla kipua. Kliinisesti näillä potilailla on oireita, kuten paikallista herkkyyttä nivelissä ja lievää kudoksen turvotusta, luun krepitystä ja lämpöä ulkonivelessä. Lihasatrofiaa lihasspasmin kanssa tai ilman sitä voidaan nähdä. Taudin pitkälle edenneessä muodossa on epämuodostuma ja nivelten liikkeen täydellinen menetys. Analgeettiset lääkkeet, erityisesti ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet NSAID:t ovat olennainen rooli nivelreuman hoidossa. Nämä lääkkeet eivät ole vain tehokkaita nopeassa ja jatkuvassa kivun lievittämisessä, mutta samalla niillä voi olla hyväksyttävä turvallisuus- ja siedettävyysprofiili keskipitkän ja pitkän aikavälin hoidossa. On kuitenkin tapauksia, joissa esiintyy mahalaukun intoleranssia ja/tai munuaisten tai maksan toimintahäiriöitä. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden, NSAID-lääkkeiden, tulehdusta ehkäisevä vaikutus johtuu pääasiassa prostaglandiinien ja tromboksaanien synteesiin tarvittavan syklo-oksigenaasientsyymin (COX) estämisestä.

Tässä kliinisessä tutkimuksessa käytetyn FANG:n kuvaus: FANG(30) on tuote, jonka FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Chile, valmistaa yleislääkkeenä instituutin Good Manufacturing Practices (GMP) -ohjeiden ja -vaatimusten mukaisesti. Chilen kansanterveyden (ISP) standardisoidusta ja patentoidusta uutteesta A. paniculata, Nees (Acanthaceae), Intiasta ja Kiinasta kotoisin oleva lääkekasvi. Sen kemiallinen koostumus ja tärkeimmät vaikuttavat aineet ovat katkerat diterpeenilaktonit, erityisesti andrografolidi, deoksiandrografolidi ja neoandrografolidi, tabletteina, jotka painavat 100 mg ja joissa vaikuttavaa ainetta on 30 %. Tämä kasvi on laajalti levinnyt Kaakkois-Aasian maihin, ja sitä on käytetty virallisena lääkekasvina Kiinassa ja Intiassa tuhansia vuosia. Se on edelleen suosittu lääke eri sairauksien hoitoon. Äskettäin sillä on osoitettu olevan antituumori5, anti-inflammatorisia6 ja antiviraalisia vaikutuksia. Andrografolidi on erityisen tehokas säätelemään immuunivastetta 5, 7. Andrografolidin immunomoduloivista ja anti-inflammatorisista ominaisuuksista vastaavat molekyyli- ja solumekanismit ovat edelleen tuntemattomia, mutta viimeaikaiset in vitro ja in vivo -tutkimukset osoittavat, että andrografolidi estää NFkappaB8:aa. Erityisesti andrografolidi konsentraatioissa 10 uM häiritsee NF-KB:n DNA:han sitoutumista vähentäen COX-2:n ilmentymistä neutrofiileissä, jotka on indusoitu fMLP:llä ja PAF:lla. Lisäksi andrografolidi vähentää IFNy:n ja IL-2:n tuotantoa CON-A:lla stimuloiduissa T-soluissa vaikuttamatta solujen elinkelpoisuuteen tai indusoimatta apoptoosia. Myös kortikosteroidien aiheuttama apoptoosi tymosyyteissä väheni. Andrografolidi ja 14-deoksiandrografolidi pystyvät estämään ERK1/2-fosforylaatiota T-soluissa ja neutrofiileissä, vastaavasti 9, 10. Tulehdusprosesseissa FANG on osoittanut voimakkaita tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia vähentäen sytokiinien tuotantoa, jotka ovat peräisin fosfolipideistä, typpioksidista ja reaktiivisista happilajeista, jotka ovat kroonisen tulehduksen "polttoainetta", mikä selittää sen kyvyn vähentää ja hallita tulehdusta, tulehduskipua. ja helpottaa solujen korjauksen induktiota. Kliiniset todisteet joistakin A. paniculatan vaikutuksista: Viime vuosikymmeninä A. paniculatasta on tullut suosittu Skandinaviassa flunssan hoidossa. Kertynyt näyttö osoittaa, että se voi vähentää tämän taudin vakavuutta. Useat kliiniset tutkimukset osoittavat, että A. paniculata on tehokas ylempien hengitysteiden virusinfektioiden hoidossa. Vuonna 2004 tehty meta-analyysi seitsemästä kaksoissokkokontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, jotka täyttivät tälle metasuunnittelulle hyväksytyt kriteerit ja tieteellisen laadun, mukaan lukien 896 osallistujaa, jotka arvioivat A. paniculatan tehoa akuuttien hengitystieinfektioiden hoidossa11, osoittaa Tulokset osoittavat, että A. paniculata oli lumelääkettä tehokkaampi flunssan oireiden vähentämisessä. A. paniculataa on myös verrattu asetaminofeeniin. Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa 152 potilaalla, joilla oli kuumetta ja nielun tukkoisuutta, 12 suurta A. paniculata-annosta (6 g) alensi kuumetta ja kurkkukipua samalla tavalla kuin asetaminofeeni, ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa lumelääkettä vastaan, jossa oli 107 potilasta, A. paniculata lisäsi vastustuskykyä flunssalle 13, mikä vähensi vilustumisen ilmaantuvuutta 2,1-kertaisesti vertailuryhmään verrattuna 3 kuukauden hoidon jälkeen talvikaudella. Turvallisuusparametrit - FANG:n myrkyllisyys ja siedettävyys: Akuutti ja subkrooninen myrkyllisyys jyrsijöillä ja sioilla käyttämällä FANG:n komponentin A. paniculata -uutetta, suoritettu Universidad Austral de Chilen farmakologian ja toksikologian instituutissa hyvän laboratoriokäytännön mukaisesti ( GLP) ja Food Administration Agency (FDA) osoittivat haittavaikutusten puuttumista annoksilla >20 g/kg 90 päivän hoidon jälkeen. Myöskään geneettistä, lisääntymis-, immunologista, neurologista, hematologista, metabolista tai histopatologista toksisuutta ei havaittu. Myöskään vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa, jossa osallistujilta seurattiin maksan, munuaisten ja hematologisia parametreja, ei kuvattu kliinisiä tai laboratoriotutkimuksia sekundaarisia vaikutuksia 11, 13, 15. Bioturvallisuustutkimuksia pienillä lapsilla, imettävillä äideillä, potilailla, joilla on munuais- tai maksavaurioita, ei ole vielä tehty. Toisaalta, koska A. paniculata voi stimuloida sappirakon supistumiskykyä. Siksi sitä ei saa käyttää ilman lääkärin valvontaa tai potilaille, joilla on sappirakon patologia.

Tutkimuksen tavoite: Arvioida ja mitata tämän testiluonnontuotteen anti-inflammatorista tehoa ja auttaa oppimaan joistakin biologisista perusmekanismeista, joilla sen vaikutuksia syntyy aikuisilla potilailla, joilla on aktiivinen nivelreuma. Metodologia: Tätä tarkoitusta varten on kaksi potilasryhmää, jotka saavat satunnaisesti joko inerttiä ainetta, joka tunnetaan nimellä lumelääke, ja toinen ryhmä, joka saa testituotteen päällystettyjen tablettien muodossa kolme kertaa päivässä, opintojakson aikana, joka kestää 14 viikkoa.

Opiskelupaikka: Kansallinen tutkimus Chilessä kahdella keskuksella, yksi Valdivian kaupungissa ja toinen Osornon kaupungissa, jossa on 30 potilasta per keskus, ja heidän reumatologiensa ilmoittautuneet. Tutkimuspopulaatio: Mukaan otetaan 60 aikuista henkilöä molemmista sukupuolista, joilla on diagnosoitu aktiivinen nivelreuma ja jotka saavat normaalia hoitoa. Henkilöt, joilla on krooninen tai akuutti sairaus, tupakoitsijat, alkoholistit, diabeetikot, sydänsairaudet, keuhkosairaudet, kasvainsairaudet ja muita lääkkeitä käyttävät henkilöt jätetään pois. Tutkimustuote: Kokeellinen FANG (30) ja lumetabletit valmistettiin ja säilytettiin ohjeiden mukaisesti, ja ne toimitetaan ja annetaan tässä protokollassa ehdotetulla tavalla. Toimenpide: Yhteensä noin 30 henkilöä määrätään plaseboryhmään ja 30 FANG(30)-ryhmään. 14 viikon aikana kukin heistä ottaa päivittäin 3 tablettia vastaavaa satunnaisesti määrättyä tuotetta. Kaikki vapaaehtoiset sallivat kuukausittaisen verinäytteen ottamisen yksinkertaisella laskimopunktiolla ylävarresta hoitopäivinä 0, 30, 60, 90 ja 120 hoitopäivänä.

Epämukavuus ja tutkimuksesta johtuvat riskit: Koska osallistujien on otettava tabletteja tuotetta 3 kertaa päivässä ja heille on otettava 4 verinäytettä tutkimusjakson aikana, nämä tosiasiat voivat joissakin tapauksissa edustaa fyysistä ja henkistä epämukavuutta, riippuen tavasta ja yksilöllisestä taipumuksesta tämäntyyppisiin yleisiin lääketieteellisiin toimenpiteisiin. Haittavaikutukset: Andrographis paniculata -uute ei ole myrkyllinen ja valmistettu tuote FANG(30) valmistetaan GMP:n mukaisesti farmaseuttisella laadulla, kuten tässä tutkimuksessa vaaditaan. Tuote on hyvin siedetty, eikä komplikaatioita ole raportoitu laajassa saatavilla olevassa tiedossa. Kuitenkin, kuten mikä tahansa luonnon- ja/tai farmaseuttinen tuote, yksittäistapauksissa voi esiintyä pieniä riskejä, kuten ryyppyjä, allergioita kasvin vaikuttaville aineille, jotka joka tapauksessa palautuvat tuotteen nauttimisen keskeyttämisellä. Lisäksi jos jollakin potilaalla havaitaan muutos, joka voi olla vaarallinen tai haitallinen hänen terveydentilansa kannalta; lääkärit ehdottavat tälle potilaalle vetäytymistä tutkimuksesta. Vakavan muutoksen sattuessa reumatologi poistaa potilaan tutkimuksesta turvallisuussyistä.

Tärkeimmät odotetut tulokset: Tutkimusjakson lopussa aktiivista tuotetta FANG (30) (Andrographis-uutetabletit) saavien osallistujien oireiden tulisi parantua. Lisäksi lumelääkettä saaneiden osallistujien ei pitäisi osoittaa mitään merkkejä muutoksesta oireissaan. Kaikki tutkimuksen aikana havaitut terveystilanteet, jotka liittyvät analysoituihin parametreihin tai muihin kliinisesti merkittäviin näkökohtiin, vaikka eivät välttämättä sisälly tähän tutkimukseen, kirjataan asianmukaisesti ja niistä tiedotetaan. Jos lopputulokset osoittavat, että FANG(30) on tietyssä tapauksessa osoittautunut hyödylliseksi, reumatologit tarjoavat kaikille osallistuville potilaille (myös lumelääkettä saaneille) ilmaisen hoidon tällä samalla lääkkeellä tavanomaisessa muodossa. seuraavat 18 kuukautta.

Vapaaehtoistyö: Vapaaehtoisten on voitava täysin vapaasti hakea ja osallistua voidakseen osallistua tähän tutkimukseen, sillä ilman mitään syytä kukaan ei voi velvoittaa henkilöä osallistumaan millään ehdolla tai uhkauksella. Lisäksi vapaaehtoiset voivat keskeyttää ja olla jatkamatta osallistumista tähän tutkimukseen milloin tahansa ja ilman selityksiä. Tämä tapahtuma ei vaikuta suhteisiin hoitaviin lääkäreihin, ei sairaalan henkilökuntaan, eikä sillä ole mitään yhteyttä tai vaikutusta vapaaehtoisen tuleviin terveydenhuoltotarpeisiin. Vapaaehtoiset voivat, ja heidän on otettava huomioon kaikki epäilykset tutkimuksesta, johon heidät on kutsuttu osallistumaan, ennen hyväksymistä ja myös tutkimuksen kehittämisen aikana. Vakuutus tutkimukseen: Ottaen huomioon aiemmat kokemukset lääkkeestä vapaasta myynnistä muissa maissa; Chilen kansanterveysinstituutin hyväksymä, myyntilupa ravintolisänä Yhdysvalloissa, erityisvakuutusta ei ole harkittu tämän tutkimuksen erityisriskejä varten. Lisäksi tässä tutkimuksessa ei ole erityisiä varoja testilääkkeelle aiheutuneiden haittavaikutusten vahingonkorvausten maksamiseen. Kuitenkin, jos jokin tämänkaltainen tapahtuma sattuisi, vapaaehtoisia autetaan kaikissa heidän tarvitsemissaan toimenpiteissä ja hoidoissa, ja tutkimuslääkäri jatkaa heidän hoidonsa seurantaa. Jos tarvitaan lisätoimenpiteitä, jotka eivät johdu suoraan tämän tutkimuksen haitallisista vaikutuksista ja joita säännölliset sairausvakuutusjärjestelmät eivät kata, myös nämä tapahtumat katetaan tämän tutkimuksen vakuutussopimuksella. Tämä vakuutus on voimassa enintään 4 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen. Vastaavat reumatologit tiedottamaan vapaaehtoisille tutkimuksesta, selvittämään epäilyjä tai vastaamaan kysymyksiin ovat tohtori Verónica I. Aguirre Hospital de Valdiviasta ja tohtori Sonia M. Arriagada Hospital de Osornosta.