Studie účinnosti FANG(30) pro aktivní revmatoidní artritidu u dospělých pacientů (FANG30-RA)

Úvod: Revmatoidní artritida (RA) je běžné revmatické onemocnění charakterizované bolestí, zánětem a snížením funkce kloubů. Ruce a nohy jsou nejčastěji postiženými klouby a bolest je příčinou, která přivádí pacienty s RA k vyhledání lékařské pomoci. Faktory způsobující bolest a riziko fyzické neschopnosti jsou stále špatně pochopeny. Bolest kloubů u RA je obecně hluboká bolest, fokalizovaná v postiženém kloubu. Obvykle se bolest zvyšuje, když se kloub pohybuje, a klesá, když je kloub v klidu. Ale v pokročilé formě onemocnění může být bolest trvalá a někteří pacienti mohou pociťovat noční bolest nebo ztuhlost a bolest po období nečinnosti, které trvají déle než 1 hodinu a slábnou, když se znovu zapojí do nějaké aktivity, tj. a ranní bolest. Klinicky se u těchto pacientů projevují symptomy, jako je lokalizovaná citlivost na kloubech a mírný edém tkáně, kostní krepitace a teplo na zevním kloubu. Je vidět svalová atrofie se svalovým spasmem nebo bez něj. U pokročilé formy onemocnění dochází k deformaci a úplné ztrátě hybnosti kloubu. Analgetika, zejména nesteroidní protizánětlivá léčiva NSAID hrají zásadní roli v léčbě RA. Tyto léky jsou nejen účinné při rychlé a trvalé úlevě od bolesti, ale zároveň mohou mít přijatelný profil bezpečnosti a snášenlivosti při střednědobé a dlouhodobé léčbě. Existují však případy žaludeční intolerance a/nebo renální nebo jaterní dysfunkce. Protizánětlivý účinek nesteroidních protizánětlivých léků NSAID je způsoben především inhibicí enzymu cyklooxygenázy (COX), který je potřebný pro syntézu prostaglandinů a tromboxanů.

Popis FANG použitého v této klinické studii: FANG(30) je produkt vyráběný společností FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Chile, ve formě běžného léku, podle pokynů a požadavků institutu pro správnou výrobní praxi (GMP) of Public Health of Chile (ISP), ze standardizovaného a patentovaného extraktu A. paniculata, Nees (Acanthaceae), léčivé rostliny původem z Indie a Číny. Jeho chemické složení a hlavní účinné látky jsou hořké diterpenické laktony, zejména andrografolid, deoxyandrografolid a neoandrografolid, v tabletách o hmotnosti 100 mg s 30 % účinné látky. Tato rostlina je široce rozšířena v zemích jihovýchodní Asie a po tisíce let se používá jako oficiální léčivá rostlina v Číně a Indii. Stále pokračuje jako populární lék pro léčbu různých onemocnění. Nedávno bylo prokázáno, že má protinádorové5, protizánětlivé6 a antivirové7 účinky. Andrografolid je zvláště účinný při regulaci imunitní odpovědi 5, 7. Molekulární a buněčné mechanismy odpovědné za imunomodulační a protizánětlivé vlastnosti andrografolidu zůstávají stále neznámé, avšak nedávné studie in vitro a in vivo ukazují, že andrografolid inhibuje NFkappaB8. Konkrétně andrografolid v koncentracích 10 uM interferuje s vazbou DNA NF-KB, což snižuje expresi COX-2 v neutrofilech indukovanou fMLP a PAF. Kromě toho andrografolid snižuje produkci IFNy a IL-2 v T buňkách stimulovaných CON-A, aniž by ovlivnil buněčnou životaschopnost nebo indukoval apoptózu. Rovněž byla snížena apoptóza indukovaná kortikosteroidy v thymocytech. Andrografolid a 14-deoxyandrografolid jsou schopny inhibovat fosforylaci ERK1/2 v T buňkách a neutrofilech, respektive 9, 10. Při zánětlivých procesech vykazuje FANG silné protizánětlivé účinky, snižuje produkci cytokinů pocházejících z fosfolipidů, oxidu dusnatého a reaktivních forem kyslíku, které jsou „palivem“ pro chronický zánět, což vysvětluje jeho schopnost snižovat a kontrolovat zánět, zánětlivou bolest a usnadňují indukci buněčné opravy. Klinické důkazy některých účinků A. paniculata: Během posledních desetiletí se A. paniculata stala populární ve Skandinávii pro léčbu běžného nachlazení. Nashromážděné důkazy naznačují, že může snížit závažnost tohoto onemocnění. Různé klinické studie ukazují, že A. paniculata je účinná při léčbě virových infekcí horních cest dýchacích. Metaanalýza v roce 2004 na 7 dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích, které splnily kritéria a vědeckou kvalitu přijatou pro tento metanávrh, včetně 896 účastníků, která hodnotila účinnost A. paniculata při léčbě akutních respiračních infekcí11, ukazuje v kombinované výsledky ukázaly, že A. paniculata byla při snižování příznaků běžného nachlazení účinnější než placebo. A. paniculata byla také srovnávána s acetaminofenem. Ve dvojitě zaslepené randomizované studii se 152 pacienty s horečkou a kongescí hltanu 12 vysokých dávek A. paniculata (6 g) snižovalo horečku a bolest v krku podobným způsobem jako acetaminofen, bez významných sekundárních účinků. Ve dvojitě zaslepené randomizované studii proti placebu se 107 pacienty A. paniculata zvýšila odolnost vůči běžnému nachlazení 13, čímž snížila výskyt nachlazení faktorem 2,1krát ve srovnání s kontrolní skupinou po 3měsíční léčbě během zimního období. Bezpečnostní parametry - Toxicita a snášenlivost FANG: Akutní a subchronická toxicita u hlodavců a prasat za použití extraktu z A. paniculata, složky FANG, provedená v Ústavu farmakologie a toxikologie, Universidad Austral de Chile podle správné laboratorní praxe ( GLP) a Food Administration Agency (FDA) prokázaly absenci nežádoucích účinků při dávkách >20 g/kg po 90 dnech léčby. Nebyla zjištěna ani genetická, reprodukční, imunologická, neurologická, hematologická, metabolická, histopatologická toxicita. Také ve fázi I klinické studie, kde byli účastníci sledováni na jaterní, renální a hematologické parametry, nebyly popsány žádné klinické nebo laboratorní sekundární účinky 11, 13, 15. Dosud nebyly provedeny studie biologické bezpečnosti u malých dětí, kojících matek, pacientů s poškozením ledvin nebo jater. Na druhou stranu, protože A. paniculata může stimulovat kontraktilitu žlučníku. Proto by se neměl používat bez lékařského dohledu nebo u pacientů s patologií žlučníku.

Cíl studie: Zhodnotit a změřit protizánětlivou účinnost tohoto testovaného přírodního produktu a přispět k poznání některých základních biologických mechanismů, jimiž vyvolává jeho účinky, u dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou. Metodika: Pro tento účel budou 2 skupiny pacientů, kteří budou dostávat náhodně buď inertní látku známou jako placebo, a druhá skupina, která bude dostávat testovaný produkt ve formě potahovaných tablet, třikrát denně, během období studia, které bude trvat 14 týdnů.

Místo studie: Národní studie v Chile se 2 centry, jedním ve městě Valdivia a jedním ve městě Osorno s počtem 30 pacientů na centrum a zapsanými jejich příslušnými revmatology. Populace studie: Bude zahrnuto 60 dospělých jedinců obou pohlaví s diagnózou aktivní revmatoidní artritidy a podstupujících standardní léčbu. Vyloučeni budou jedinci s chronickým nebo akutním onemocněním, kuřáci, alkoholici, diabetici, srdeční choroby, plicní choroby, nádorová onemocnění a jedinci užívající jakýkoli jiný lék. Produkt studie: Experimentální FANG (30) a placebo tablety byly vyrobeny a skladovány tak, jak je specifikováno, a budou dodávány a podávány tak, jak je navrženo v tomto protokolu. Postup: Celkem přibližně 30 jedinců bude přiřazeno do skupiny s placebem a 30 do skupiny FANG(30). Každý z nich bude během 14 týdnů denně užívat 3 tablety příslušného náhodně přiděleného přípravku. Všichni dobrovolníci umožní získat měsíční vzorek krve jednoduchou venepunkcí z horní paže v den 0, 30, 60, 90 a 120 dnů léčby.

Nepohodlí a odvozená rizika studie: Vzhledem k tomu, že účastníci budou muset užívat tablety přípravku 3x denně a podrobit se odběru 4 vzorků krve během doby studie, mohou tyto skutečnosti v některých případech představovat fyzickou a emocionální nepohodlí v závislosti na zvyklostech a individuálních dispozicích pro tento typ běžných lékařských zákroků. Nežádoucí účinky: Extrakt Andrographis paniculata není toxický a vyrobený produkt FANG(30) je připraven podle GMP s farmaceutickou kvalitou, jak je požadováno pro tuto studii. Produkt je dobře snášen a v rozsáhlých dostupných informacích nejsou hlášeny žádné komplikace. Jako u každého přírodního a/nebo farmaceutického produktu však mohou v ojedinělých případech existovat mírná rizika, jako je návaly, alergie na aktivní složky rostliny, které jsou v každém případě reverzibilní při přerušení příjmu produktu. Navíc, pokud je u některého z pacientů zjištěna změna, která by mohla být pro jeho zdravotní stav nebezpečná nebo nepohodlná; lékaři tomuto pacientovi nabídnou, aby ze studie odstoupil. V případě závažné změny revmatolog vyřadí pacienta ze studie z bezpečnostních důvodů.

Hlavní očekávané výsledky: Na konci období studie by účastníci užívající aktivní produkt FANG (30) (tablety s extraktem Andrographis) měli vykazovat zlepšení svých symptomů. Účastníci, kteří dostávali placebo, by navíc neměli vykazovat žádné známky změny symptomů. Jakákoli zdravotní situace zjištěná v průběhu studie související s analyzovanými parametry nebo jakékoli jiné aspekty klinického významu, i když nejsou nutně zahrnuty do této studie, budou řádně zaznamenány a odpovídajícím způsobem informovány. Pokud konečné výsledky prokáží, že se FANG(30) v konkrétním případě prokázal jako prospěšný, všem zúčastněným pacientům (dokonce i těm, kteří dostávali placebo) nabídnou jejich revmatologové bezplatnou léčbu stejným lékem v pravidelném způsobu. příštích 18 měsíců.

Dobrovolnictví: Aby mohli být dobrovolníci zahrnuti do této studie, musí mít naprostou volnost při přihlašování a účasti, protože nikdo nemůže nikoho za žádných okolností či hrozeb zavázat k účasti. Dobrovolníci navíc mohou kdykoli a bez nutnosti podávat vysvětlení opustit a nepokračovat v účasti na této studii. Tato událost neovlivní vztahy s ošetřujícími lékaři, ani s personálem nemocnice, ani nebude mít žádný vztah či vliv na budoucí požadavky na zdravotní péči dobrovolníka. Dobrovolníci mohou a musí konzultovat všechny pochybnosti o studii, ve které byli pozváni k účasti, před přijetím a také během vývoje studie. Pojištění pro studii: Vzhledem k předchozí zkušenosti s drogou, která je volně prodejná v jiných zemích; Po schválení Ústavem veřejného zdraví v Chile, povolení k prodeji jako nutraceutikum v USA, nebylo uvažováno o pronájmu specifického pojištění pro zvláštní rizika této studie. Tato studie navíc nedisponuje žádnými zvláštními prostředky na vyplácení náhrad škod vzniklých v důsledku nepříznivých účinků na testovaný lék. Nicméně v případě, že by nastala nějaká událost tohoto charakteru, bude dobrovolníkům poskytnuta pomoc se všemi procedurami a terapiemi, které potřebují, a budou nadále sledováni studijním lékařem, aby se o ně postarali. V případě potřeby dalších intervencí, které nejsou odvozeny přímo z nepříznivých účinků této studie a nejsou hrazeny běžnými systémy zdravotního pojištění, budou tyto události rovněž hrazeny z pojištění této studie. Toto pojištění bude zachováno aktuální po dobu až 4 měsíců po ukončení studia. Odpovědnými revmatology, kteří informují dobrovolníky o studii, objasňují pochybnosti nebo odpovídají na otázky, jsou Dr. Verónica I. Aguirre z nemocnice de Valdivia a Dr. Sonia M. Arriagada z nemocnice de Osorno.