Estudio de eficacia de FANG(30) para la artritis reumatoide activa en pacientes adultos (FANG30-RA)

Introducción: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad reumática común caracterizada por dolor, inflamación y reducción de la función articular. Las manos y los pies son las articulaciones más comúnmente afectadas y el dolor es la causa que lleva a los pacientes con AR a buscar asistencia médica. Los factores que causan el dolor y el riesgo de incapacidad física aún son poco conocidos. El dolor articular en la AR es, generalmente, un dolor profundo, focalizado en la articulación afectada. Por lo general, el dolor aumenta cuando la articulación se mueve y disminuye cuando la articulación está en reposo. Pero, en la forma avanzada de la enfermedad, el dolor puede ser persistente y algunos pacientes pueden sentir dolor nocturno, o rigidez y dolor después de un período de inactividad, que dura más de 1 hora y disminuye cuando se reanuda alguna actividad, es decir, rigidez. y dolor de madrugada. Clínicamente, estos pacientes presentan síntomas como sensibilidad localizada en las articulaciones y ligero edema del tejido, crepitación ósea y calor en la parte externa de la articulación. Se puede observar atrofia muscular con o sin espasmo muscular. En la forma avanzada de la enfermedad, hay deformidad y pérdida completa del movimiento articular. Los fármacos analgésicos, especialmente los antiinflamatorios no esteroideos AINE, juegan un papel fundamental en el manejo de la AR. Estos fármacos no sólo son eficaces en el alivio rápido y sostenido del dolor, sino que al mismo tiempo pueden tener un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en el tratamiento a medio y largo plazo. Sin embargo, existen casos de intolerancia gástrica y/o disfunción renal o hepática. El efecto antiinflamatorio de los antiinflamatorios no esteroideos AINE se debe principalmente a la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), necesaria para la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos.

Descripción de FANG utilizado en este ensayo clínico: FANG(30) es un producto fabricado por FARMINDUSTRIA S.A., Laboratorios Farmacéuticos, Santiago, Chile, en forma de medicamento común, de acuerdo con las Normas y Requisitos de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) del Instituto de Salud Pública de Chile (ISP), a partir de un extracto estandarizado y patentado de A. paniculata, Nees (Acanthaceae), planta medicinal originaria de India y China. Su composición química y principales principios activos son lactonas diterpénicas amargas, especialmente andrografólido, desoxiandrografólido y neoandrografólido, en comprimidos de 100 mg con un 30 % de principio activo. Esta planta se encuentra ampliamente distribuida en los países del sudeste asiático y se ha utilizado como planta medicinal oficial en China e India durante miles de años. Todavía continúa como medicina popular para el tratamiento de diferentes enfermedades. Recientemente se ha demostrado que posee efectos antitumorales5, antiinflamatorios6 y antivirales7. Andrographolide es particularmente eficaz en la regulación de la respuesta inmune 5, 7. Los mecanismos moleculares y celulares responsables de las propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias de andrographolide aún se desconocen, sin embargo, estudios recientes in vitro e in vivo indican que andrographolide inhibe NFkappaB8. Específicamente, andrographolide en concentraciones de 10 µM interfiere con la unión al ADN de NF-κB reduciendo la expresión de COX-2 en neutrófilos inducidos con fMLP y PAF. Además, andrographolide reduce la producción de IFNγ e IL-2 en células T estimuladas con CON-A, sin afectar la viabilidad celular ni inducir apoptosis. También se redujo la apoptosis inducida por los corticosteroides en los timocitos. Andrographolide y 14-deoxyandrographolide son capaces de inhibir la fosforilación de ERK1/2 en células T y neutrófilos, respectivamente 9, 10. En procesos inflamatorios, FANG ha mostrado potentes efectos antiinflamatorios, reduciendo la producción de citocinas, derivadas de fosfolípidos, óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno que son el "combustible" de la inflamación crónica, lo que explica su capacidad para reducir y controlar la inflamación, el dolor inflamatorio y facilitar la inducción de la reparación celular. Evidencia clínica de algunos efectos de A. paniculata: Durante las últimas décadas, A. paniculata se ha vuelto popular en Escandinavia para el tratamiento del resfriado común. La evidencia acumulada indica que puede reducir la gravedad de esta enfermedad. Diversos estudios clínicos indican que A. paniculata es eficaz para el tratamiento de infecciones virales del tracto respiratorio superior. Un metaanálisis de 2004 sobre 7 ensayos clínicos controlados doble ciego que cumplieron con los criterios y la calidad científica aceptados para este metadiseño, incluidos 896 participantes, que evaluaron la eficacia de A. paniculata para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas11, indica en el combinado resultados, que A. paniculata fue más eficaz que el placebo para reducir los síntomas del resfriado común. A. paniculata también se ha comparado con el paracetamol. En un estudio aleatorizado doble ciego con 152 pacientes con fiebre y congestión faríngea, 12 dosis altas de A. paniculata (6 g) redujeron la fiebre y el dolor de garganta de manera similar al paracetamol, sin efectos secundarios significativos. En un ensayo aleatorizado doble ciego, frente a un placebo, con 107 pacientes, A. paniculata aumentó la resistencia al resfriado común 13, reduciendo la incidencia de resfriados en un factor de 2,1 veces en comparación con el grupo de control después de un tratamiento de 3 meses durante la temporada de invierno. Parámetros de Seguridad - Toxicidad y Tolerabilidad de FANG: Toxicidad aguda y subcrónica en roedores y cerdos utilizando un extracto de A. paniculata componente de FANG, realizado en el Instituto de Farmacología y Toxicología de la Universidad Austral de Chile según Buenas Prácticas de Laboratorio ( GLP) y Food Administration Agency (FDA), demostraron la ausencia de efectos adversos con dosis >20g/kg después de 90 días de tratamiento. Tampoco se detectó toxicidad genética, reproductiva, inmunológica, neurológica, hematológica, metabólica, histopatológica. Asimismo, en un ensayo clínico Fase I, donde se monitoreó a los participantes para parámetros hepáticos, renales y hematológicos, no se describieron efectos secundarios clínicos ni de laboratorio 11, 13, 15. Aún no se han realizado estudios de bioseguridad en niños pequeños, madres lactantes, pacientes con daño renal o hepático. Por otro lado, ya que A. paniculata puede estimular la contractibilidad de la vesícula biliar. Por tanto, no debe utilizarse sin supervisión médica ni en pacientes con patología de la vesícula biliar.

Objetivo de Estudio: Evaluar y medir la eficacia antiinflamatoria de este producto natural test y contribuir al conocimiento de algunos de los mecanismos biológicos básicos por los que produce sus efectos, en pacientes adultos con Artritis Reumatoide activa. Metodología: Para ello, habrá 2 grupos de pacientes que recibirán al azar, respectivamente, una sustancia inerte conocida como placebo, y el otro grupo que recibirá el producto de prueba en forma de comprimidos recubiertos, tres veces al día, durante el período de estudio que tendrá una duración de 14 semanas.

Lugar de Estudio: Estudio nacional en Chile con 2 centros, uno en la ciudad de Valdivia y otro en la ciudad de Osorno con un número de 30 pacientes por centro y enrolados por sus respectivos reumatólogos. Población de Estudio: Se incluirán 60 individuos adultos de ambos sexos diagnosticados de Artritis Reumatoide Activa y en tratamiento estándar. Serán excluidas las personas con enfermedades crónicas o agudas, fumadores, alcohólicos, diabéticos, cardíacos, pulmonares, neoplásicos y que tomen cualquier otro medicamento. Producto de estudio: las tabletas experimentales de FANG (30) y de placebo se fabricaron y almacenaron como se especifica, y se entregarán y administrarán como se propone en este protocolo. Procedimiento: Se asignará un total de aproximadamente 30 individuos al grupo placebo y 30 al grupo FANG(30). Durante 14 semanas, cada uno de ellos tomará diariamente 3 tabletas del respectivo producto asignado al azar. Todos los voluntarios permitirán obtener una muestra de sangre mensual por venopunción simple del brazo superior a los días 0, 30, 60, 90 y 120 de tratamiento.

Molestias y riesgos derivados del estudio: Dado que los participantes, deberán tomar tabletas del producto 3 veces al día y someterse a la extracción de 4 muestras de sangre durante el período de estudio, estos hechos pueden representar en algunos casos, un daño físico y emocional. malestar, dependiendo de las costumbres y predisposición individual para este tipo de procedimientos médicos comunes. Efectos adversos: el extracto de Andrographis paniculata no es tóxico y el producto fabricado FANG(30) se prepara bajo GMP con calidad farmacéutica según lo solicitado para este estudio. El producto es bien tolerado y no se reportan complicaciones en la amplia información disponible. Sin embargo, como todo producto natural y/o farmacéutico, en casos aislados, pueden existir riesgos leves como juncos, alergias a los principios activos de la planta, que de todos modos, son reversibles con la suspensión de la ingesta del producto. Además, si en alguno de los pacientes se detecta alguna alteración que pueda resultar peligrosa o inconveniente para su estado de salud; los médicos le ofrecerán a este paciente que se retire del estudio. En caso de alteración severa, el reumatólogo retirará al paciente del estudio por motivos de seguridad.

Principales resultados esperados: Al final del período de estudio, los participantes que reciben el producto activo FANG (30) (comprimidos de extracto de Andrographis), deberían mostrar una mejoría en sus síntomas. Además, los participantes que recibieron placebo no deberían mostrar ningún signo de cambio en sus síntomas. Cualquier situación de salud detectada durante el transcurso del estudio, relacionada con los parámetros analizados, o cualquier otro aspecto de trascendencia clínica, aunque no necesariamente incluido en este estudio, será debidamente registrado e informado en consecuencia. Si los resultados finales demuestran que FANG(30) en un caso particular ha demostrado ser beneficioso, todos los pacientes participantes (incluso aquellos que hayan recibido un placebo) serán ofrecidos por sus reumatólogos un tratamiento gratuito con este mismo medicamento en una modalidad regular, para el próximos 18 meses.

Voluntariado: Los voluntarios deben tener absoluta libertad para postularse y participar, para ser incluidos en este estudio, ya que por ningún motivo nadie puede obligar a una persona a participar bajo ninguna condición o amenaza. Además, los voluntarios pueden abandonar y no seguir participando en este estudio en cualquier momento y sin necesidad de dar explicaciones. Este evento no afectará las relaciones con los médicos tratantes, ni con el personal del hospital, ni tendrá relación o influencia alguna con los futuros requerimientos de atención médica del voluntario. Los voluntarios pueden y deben consultar todas las dudas sobre el estudio en el que han sido invitados a participar, antes de aceptar y también durante el desarrollo del mismo. Seguro para el Estudio: Considerando la experiencia previa con el medicamento, de ser de libre venta en otros países; siendo aprobado por el Instituto de Salud Pública de Chile, autorizado para ser vendido como nutracéutico en USA, no se ha considerado la contratación de seguros específicos para riesgos especiales de este estudio. Además, este estudio no cuenta con fondos especiales para el pago de indemnizaciones por daños resultantes de efectos adversos al medicamento de prueba. No obstante, en caso de que sucediera algún evento de esta naturaleza, los voluntarios serán asistidos con todos los procedimientos y terapias que requieran, y seguirán siendo monitoreados por un médico del estudio para su cuidado. En caso de que se necesiten intervenciones adicionales, pero que no se deriven directamente de los efectos adversos de este estudio y no estén cubiertos por los sistemas regulares de seguro de salud, estos eventos también estarán cubiertos por la póliza de seguro de este estudio. Esta póliza de seguro se mantendrá vigente hasta por 4 meses después de la finalización del estudio. Los reumatólogos encargados de informar a los voluntarios sobre el estudio, aclarar dudas o resolver dudas son la Dra. Verónica I. Aguirre del Hospital de Valdivia y la Dra. Sonia M. Arriagada del Hospital de Osorno.