Étude d'efficacité de FANG(30) pour la polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes (FANG30-RA)

Introduction : La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale courante caractérisée par des douleurs, une inflammation et une réduction de la fonction articulaire. Les mains et les pieds sont les articulations les plus fréquemment touchées et la douleur est la cause qui amène les patients atteints de PR à rechercher une assistance médicale. Les facteurs à l'origine de la douleur et du risque d'incapacité physique sont encore mal connus. La douleur articulaire dans la PR est, généralement, une douleur profonde, focalisée dans l'articulation impliquée. En règle générale, la douleur augmente lorsque l'articulation bouge et diminue lorsque l'articulation est au repos. Mais, dans la forme avancée de la maladie, la douleur peut être persistante et certains patients peuvent ressentir des douleurs nocturnes, ou une rigidité et des douleurs après une période d'inactivité, qui durent plus d'une heure et diminuent lorsqu'une certaine activité est reprise, c'est-à-dire la rigidité. et la douleur du petit matin. Cliniquement, ces patients présentent des symptômes tels qu'une sensibilité localisée sur les articulations et un léger œdème des tissus, des crépitations osseuses et de la chaleur sur l'articulation externe. Une atrophie musculaire avec ou sans spasme musculaire peut être observée. Dans la forme avancée de la maladie, il y a déformation et perte complète de mouvement articulaire. Les antalgiques, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS jouent un rôle essentiel dans la prise en charge de la PR. Ces médicaments sont non seulement efficaces pour le soulagement rapide et durable de la douleur, mais en même temps ils peuvent avoir un profil acceptable d'innocuité et de tolérabilité dans le cadre d'un traitement à moyen et long terme. Cependant, il existe des cas d'intolérance gastrique et/ou de dysfonctionnement rénal ou hépatique. L'effet anti-inflammatoire des anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS est principalement dû à l'inhibition de l'enzyme cyclooxygénase (COX), nécessaire à la synthèse des prostaglandines et des thromboxanes.

Description du FANG utilisé dans cet essai clinique : FANG(30) est un produit fabriqué par FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Chili, sous la forme d'un médicament courant, conformément aux directives et exigences des bonnes pratiques de fabrication (BPF) de l'Institut de la santé publique du Chili (ISP), à partir d'un extrait standardisé et breveté d'A. paniculata, Nees (Acanthaceae), une plante médicinale originaire d'Inde et de Chine. Sa composition chimique et ses principaux composés actifs sont les lactones diterpéniques amères, en particulier l'andrographolide, le désoxy-andrographolide et le néoandrographolide, en comprimés pesant 100 mg avec 30 % du principe actif. Cette plante est largement répandue dans les pays d'Asie du Sud-Est et est utilisée comme plante médicinale officielle en Chine et en Inde depuis des milliers d'années. Il continue toujours comme médecine populaire pour le traitement de différentes maladies. Récemment, il a été démontré qu'il possède des effets anti-tumoraux5, anti-inflammatoires6 et antiviraux7. L'andrographolide est particulièrement efficace pour réguler la réponse immunitaire 5, 7. Les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables des propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires de l'andrographolide, restent encore inconnus, cependant, de récentes études in vitro et in vivo, indiquent que l'andrographolide inhibe NFkappaB8. Plus précisément, l'andrographolide à des concentrations de 10 µM interfère avec la liaison à l'ADN de NF-κB en réduisant l'expression de COX-2 dans les neutrophiles induits avec fMLP et PAF. De plus, l'andrographolide réduit la production d'IFNγ et d'IL-2 dans les lymphocytes T stimulés par la CON-A, sans affecter la viabilité cellulaire ni induire l'apoptose. De plus, l'apoptose induite par les corticostéroïdes dans les thymocytes a été réduite. L'andrographolide et le 14-désoxyandrographolide sont capables d'inhiber la phosphorylation de ERK1/2 dans les lymphocytes T et les neutrophiles, respectivement 9, 10. Dans les processus inflammatoires, FANG a montré de puissants effets anti-inflammatoires, réduisant la production de cytokines, dérivées des phospholipides, de l'oxyde nitrique et des espèces réactives de l'oxygène qui sont le "carburant" de l'inflammation chronique, expliquant sa capacité à réduire et contrôler l'inflammation, la douleur inflammatoire et faciliter l'induction de la réparation cellulaire. Preuve clinique de certains effets d'A. paniculata : Au cours des dernières décennies, A. paniculata est devenu populaire en Scandinavie pour le traitement du rhume. Les preuves accumulées indiquent qu'il peut réduire la gravité de cette maladie. Diverses études cliniques indiquent que A. paniculata est efficace pour le traitement des infections virales des voies respiratoires supérieures. Une méta-analyse en 2004 sur 7 essais cliniques contrôlés en double aveugle répondant aux critères et à la qualité scientifique acceptés pour ce méta design, incluant 896 participants, qui évaluait l'efficacité d'A. paniculata pour le traitement des infections respiratoires aiguës11, indique dans l'ensemble résultats, que A. paniculata était plus efficace que le placebo pour réduire les symptômes du rhume. A. paniculata a également été comparé à l'acétaminophène. Dans une étude randomisée en double aveugle portant sur 152 patients souffrant de fièvre et de congestion pharyngée, 12 doses élevées d'A. paniculata (6 g) ont réduit la fièvre et les maux de gorge de la même manière que l'acétaminophène, sans effets secondaires significatifs. Dans un essai randomisé en double aveugle, contre placebo, auprès de 107 patients, A. paniculata a augmenté la résistance au rhume 13, réduisant l'incidence des rhumes d'un facteur 2,1 par rapport au groupe témoin après un traitement de 3 mois pendant la saison hivernale. Paramètres de sécurité - Toxicité et tolérabilité du FANG : Toxicité aiguë et subchronique chez les rongeurs et les porcs à l'aide d'un extrait d'A. paniculata, le composant du FANG, réalisée à l'Institut de pharmacologie et de toxicologie de l'Université australe du Chili conformément aux bonnes pratiques de laboratoire ( GLP) et Food Administration Agency (FDA), ont montré l'absence d'effets indésirables avec des doses >20g/kg après 90 jours de traitement. Aucune toxicité génétique, ni reproductive, immunologique, neurologique, hématologique, métabolique, histopathologique n'a été détectée non plus. De plus, dans un essai clinique de phase I, où les participants ont été surveillés pour les paramètres hépatiques, rénaux et hématologiques, aucun effet secondaire clinique ou de laboratoire n'a été décrit 11, 13, 15. Des études de biosécurité chez les jeunes enfants, les mères allaitantes, les patients présentant des lésions rénales ou hépatiques n'ont pas encore été réalisées. D'autre part, puisque A. paniculata peut stimuler la contractilité de la vésicule biliaire. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé sans surveillance médicale ou chez les patients présentant une pathologie de la vésicule biliaire.

Objectif de l'étude : Évaluer et mesurer l'efficacité anti-inflammatoire de ce produit naturel test et contribuer à l'apprentissage de certains des mécanismes biologiques de base par lesquels produit ses effets, sur des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Méthodologie : A cet effet, il y aura 2 groupes de patients qui recevront respectivement au hasard, soit une substance inerte dite placebo, et l'autre groupe qui recevra le produit à tester sous forme de comprimés enrobés, trois fois par jour, pendant la période d'étude qui durera 14 semaines.

Lieu d'étude : Étude nationale au Chili avec 2 centres, un dans la ville de Valdivia et un dans la ville d'Osorno avec un nombre de 30 patients par centre et inscrits par leurs rhumatologues respectifs. Population de l'étude : 60 adultes des deux sexes diagnostiqués avec une polyarthrite rhumatoïde active et subissant un traitement standard seront inclus. Les personnes atteintes de maladies chroniques ou aiguës, les fumeurs, les alcooliques, les diabétiques, les maladies cardiaques, les maladies pulmonaires, les maladies néoplasiques et les personnes prenant tout autre médicament seront exclus. Produit de l'étude : Le FANG expérimental (30) et les comprimés placebo ont été fabriqués et stockés comme spécifié, et seront livrés et administrés comme proposé dans ce protocole. Procédure : Au total, environ 30 personnes seront affectées au groupe placebo et 30 au groupe FANG(30). Pendant 14 semaines, chacun d'eux prendra quotidiennement 3 comprimés du produit respectif attribué au hasard. Tous les volontaires permettront d'obtenir un prélèvement sanguin mensuel par simple ponction veineuse du bras supérieur aux jours 0, 30, 60, 90 et 120 jours de traitement.

Inconfort et risques dérivés de l'étude : Etant donné que les participants, devront prendre des comprimés du produit 3 fois par jour et se soumettre à l'extraction de 4 échantillons de sang pendant la durée de l'étude, ces faits peuvent représenter dans certains cas, une atteinte physique et émotionnelle inconfort, selon les coutumes et les prédispositions individuelles pour ce type d'actes médicaux courants. Effets indésirables : L'extrait d'Andrographis paniculata n'est pas toxique et le produit fabriqué FANG(30) est préparé selon les BPF avec la qualité pharmaceutique demandée pour cette étude. Le produit est bien toléré et aucune complication n'est rapportée dans les nombreuses informations disponibles. Cependant, comme tout produit naturel et/ou pharmaceutique, dans des cas isolés, il peut y avoir de légers risques tels que rush, allergies aux principes actifs de la plante, qui de toute façon, sont réversibles avec la suspension de la prise du produit. De plus, si chez l'un des patients, on détecte une altération qui pourrait être dangereuse ou incommode pour son état de santé ; les médecins proposeront à ce patient de se retirer de l'étude. En cas d'altération sévère, le rhumatologue retirera le patient de l'étude pour des raisons de sécurité.

Principaux résultats attendus : À la fin de la période d'étude, les participants recevant le produit actif FANG (30) (comprimés d'extrait d'Andrographis) devraient montrer une amélioration de leurs symptômes. De plus, les participants ayant reçu un placebo ne doivent montrer aucun signe de changement dans leurs symptômes. Toute situation de santé détectée au cours de l'étude, liée aux paramètres analysés, ou à tout autre aspect d'importance clinique, même pas nécessairement inclus dans cette étude, sera dûment enregistrée et informée en conséquence. Si les résultats finaux démontrent que FANG(30) dans un cas particulier s'est avéré bénéfique, tous les patients participants (même ceux ayant reçu un placebo) se verront offrir par leur rhumatologue un traitement gratuit avec ce même médicament dans une modalité régulière, pour la 18 prochains mois.

Volontariat : Les volontaires doivent être absolument libres de postuler et de participer, afin d'être inclus dans cette étude, car pour aucune raison, personne ne peut obliger une personne à participer sous quelque condition ou menace que ce soit. De plus, les volontaires peuvent abandonner et ne pas continuer à participer à cette étude à tout moment et sans nécessité d'explications données. Cet événement n'affectera pas les relations avec les médecins traitants, ni avec le personnel de l'hôpital, ni n'aura de relation ou d'influence avec les besoins futurs des bénévoles en matière de soins de santé. Les volontaires peuvent et doivent consulter tous les doutes sur l'étude à laquelle ils ont été invités à participer, avant d'accepter et aussi pendant le développement de l'étude. Assurance pour l'étude : compte tenu de l'expérience antérieure avec le médicament, d'être en vente libre dans d'autres pays ; étant approuvé par l'Institut de santé publique du Chili, autorisé à être vendu comme nutraceutique aux États-Unis, aucune souscription d'assurance spécifique pour les risques particuliers de cette étude n'a été envisagée. De plus, cette étude ne dispose pas de fonds spéciaux pour le paiement d'indemnisations pour les dommages résultant d'effets indésirables du médicament testé. Néanmoins, au cas où un événement de cette nature se produirait, les volontaires seront assistés pour toutes les procédures et thérapies dont ils ont besoin, et continueront d'être suivis par un médecin de l'étude pour leurs soins. En cas d'interventions supplémentaires nécessaires, mais non directement liées aux effets indésirables de cette étude et non couvertes par les systèmes d'assurance maladie ordinaires, ces événements seront également couverts par la police d'assurance de cette étude. Cette police d'assurance sera maintenue à jour jusqu'à 4 mois après la fin de l'étude. Les rhumatologues responsables pour informer les volontaires sur l'étude, pour clarifier les doutes ou répondre aux questions sont le Dr Verónica I. Aguirre à l'hôpital de Valdivia et le Dr Sonia M. Arriagada à l'hôpital de Osorno.