Werkzaamheidsstudie van FANG(30) voor actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten (FANG30-RA)

Inleiding: Reumatoïde artritis (RA) is een veel voorkomende reumatische aandoening die wordt gekenmerkt door pijn, ontsteking en verminderde gewrichtsfunctie. Handen en voeten zijn de meest aangetaste gewrichten en pijn is de reden waarom patiënten met RA medische hulp zoeken. Factoren die pijn veroorzaken en het risico op fysieke onbekwaamheid zijn nog steeds slecht begrepen. Gewrichtspijn bij RA is over het algemeen een diepe pijn, gefocust in het betrokken gewricht. Meestal neemt de pijn toe wanneer het gewricht beweegt en neemt het af wanneer het gewricht in rust is. Maar in de gevorderde vorm van de ziekte kan de pijn aanhouden en sommige patiënten kunnen nachtelijke pijn voelen, of stijfheid en pijn na een periode van inactiviteit, die meer dan 1 uur duurt en afneemt wanneer er weer activiteit wordt hervat, d.w.z. stijfheid en ochtendpijn. Klinisch vertonen deze patiënten symptomen zoals gelokaliseerde gevoeligheid op de gewrichten en licht oedeem van het weefsel, botcrepitatie en warmte op het buitenste gewricht. Er kan spieratrofie met of zonder spierspasmen worden gezien. In de gevorderde vorm van de ziekte is er misvorming en volledig verlies van gewrichtsbeweging. Pijnstillers, met name de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen NSAID's spelen een essentiële rol bij de behandeling van RA. Deze medicijnen zijn niet alleen effectief bij het snel en langdurig verlichten van pijn, maar kunnen tegelijkertijd een aanvaardbaar profiel van veiligheid en verdraagbaarheid hebben bij behandelingen op middellange en lange termijn. Er zijn echter gevallen van maagintolerantie en/of nier- of leverdisfunctie. Het ontstekingsremmende effect van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, NSAID's, is voornamelijk te danken aan de remming van het cyclo-oxygenase-enzym (COX), dat nodig is voor de synthese van prostaglandinen en tromboxanen.

Beschrijving van FANG gebruikt in deze klinische studie: FANG(30) is een product vervaardigd door FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Chili, in de vorm van een algemeen geneesmiddel, volgens de Good Manufacturing Practices (GMP)-richtlijnen en vereisten van het Instituut of Public Health of Chile (ISP), uit een gestandaardiseerd en gepatenteerd extract van A. paniculata, Nees (Acanthaceae), een medicinale plant afkomstig uit India en China. De chemische samenstelling en de belangrijkste actieve bestanddelen zijn bittere diterpeenlactonen, met name andrographolide, deoxy-andrographolide en neoandrographolide, in tabletten van 100 mg met 30% van het actieve bestanddeel. Deze plant wordt enorm verspreid in de landen van Zuidoost-Azië en wordt al duizenden jaren gebruikt als officiële medicinale plant in China en India. Het gaat nog steeds door als een populair medicijn voor de behandeling van verschillende ziekten. Onlangs is aangetoond dat het antitumorale5, ontstekingsremmende6 en antivirale7 effecten bezit. Andrographolide is bijzonder efficiënt in het reguleren van de immuunrespons 5, 7. De moleculaire en cellulaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de immunomodulerende en ontstekingsremmende eigenschappen van andrographolide zijn nog onbekend, maar recente in vitro en in vivo studies geven aan dat andrographolide NFkappaB8 remt. Specifiek interfereert andrographolide in concentraties van 10 µM met de DNA-binding van NF-KB, waardoor de expressie van COX-2 in neutrofielen die worden geïnduceerd met fMLP en PAF wordt verminderd. Bovendien vermindert andrographolide de productie van IFNγ en IL-2 in T-cellen gestimuleerd met CON-A, zonder de cellulaire levensvatbaarheid te beïnvloeden of apoptose te induceren. Ook de door corticosteroïden geïnduceerde apoptose in thymocyten werd verminderd. Andrographolide en 14-deoxyandrographolide kunnen de ERK1/2-fosforylering in respectievelijk T-cellen en neutrofielen remmen 9, 10. Bij ontstekingsprocessen heeft FANG krachtige ontstekingsremmende effecten aangetoond, door de productie van cytokines te verminderen, afgeleid van fosfolipiden, stikstofmonoxide en reactieve zuurstofsoorten die de "brandstof" zijn voor chronische ontstekingen, wat het vermogen verklaart om ontstekingen, ontstekingspijn te verminderen en te beheersen. en de inductie van cellulair herstel vergemakkelijken. Klinisch bewijs van enkele effecten van A. paniculata: Gedurende de laatste decennia is A. paniculata populair geworden in Scandinavië voor de behandeling van verkoudheid. Geaccumuleerd bewijs geeft aan dat het de ernst van deze ziekte kan verminderen. Verschillende klinische studies geven aan dat A. paniculata effectief is voor de behandeling van virale infecties van de bovenste luchtwegen. Een meta-analyse in 2004 van 7 dubbelblinde gecontroleerde klinische onderzoeken die voldeden aan de criteria en wetenschappelijke kwaliteit die voor dit meta-ontwerp werden geaccepteerd, waaronder 896 deelnemers, die de werkzaamheid van A. paniculata voor de behandeling van acute luchtweginfecties evalueerden11, geeft in de gecombineerde resultaten, dat A. paniculata effectiever was dan de placebo bij het verminderen van de symptomen van verkoudheid. A. paniculata is ook vergeleken met paracetamol. In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met 152 patiënten met koorts en faryngeale congestie verminderden 12 hoge doses A. paniculata (6 g) koorts en keelpijn op een vergelijkbare manier als paracetamol, zonder significante secundaire effecten. In een dubbelblinde gerandomiseerde studie, tegen een placebo, met 107 patiënten, verhoogde A. paniculata de weerstand tegen verkoudheid 13, waardoor de incidentie van verkoudheid met een factor 2,1 werd verminderd in vergelijking met de controlegroep na een behandeling van 3 maanden tijdens het winterseizoen. Veiligheidsparameters - Toxiciteit en verdraagbaarheid van FANG: Acute en subchronische toxiciteit bij knaagdieren en varkens met behulp van een extract van A. paniculata, de component van FANG, uitgevoerd aan het Institute of Pharmacology and Toxicology, Universidad Austral de Chile volgens Good Laboratory Practice ( GLP) en Food Administration Agency (FDA), toonden de afwezigheid van bijwerkingen aan bij doseringen >20g/kg na 90 dagen behandeling. Er werden evenmin genetische of reproductieve, immunologische, neurologische, hematologische, metabole of histopathologische toxiciteit gedetecteerd. Ook werden in een klinische fase I-studie, waarbij de deelnemers werden gecontroleerd op lever-, nier- en hematologische parameters, geen secundaire klinische of laboratoriumeffecten beschreven 11, 13, 15. Bioveiligheidsonderzoeken bij kleine kinderen, moeders die borstvoeding geven, patiënten met nier- of leverbeschadiging zijn nog niet uitgevoerd. Aan de andere kant, omdat A. paniculata de samentrekbaarheid van de galblaas kan stimuleren. Daarom mag het niet worden gebruikt zonder medisch toezicht of bij patiënten met galblaaspathologie.

Doel van de studie: Om de ontstekingsremmende werkzaamheid van dit natuurlijke testproduct te beoordelen en te meten en bij te dragen aan het leren over enkele van de fundamentele biologische mechanismen waardoor de effecten worden veroorzaakt, op volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis. Methodologie: Voor dit doel zullen er 2 groepen patiënten zijn die respectievelijk willekeurig een inerte substantie, bekend als placebo, zullen krijgen, en de andere groep die het testproduct in de vorm van omhulde tabletten zal krijgen, drie keer per dag, tijdens de studieperiode die 14 weken zal duren.

Plaats van studie: Nationale studie in Chili met 2 centra, één in de stad Valdivia en één in de stad Osorno met een aantal van 30 patiënten per centrum en ingeschreven door hun respectieve reumatologen. Onderzoekspopulatie: 60 volwassen personen van beide geslachten die gediagnosticeerd zijn met actieve reumatoïde artritis en een standaardbehandeling ondergaan, zullen worden opgenomen. Personen met een chronische of acute ziekte, rokers, alcoholisten, diabetici, hartaandoeningen, longziekten, neoplastische ziekten en personen die andere medicijnen gebruiken, worden uitgesloten. Onderzoeksproduct: De experimentele FANG (30) en de placebotabletten werden vervaardigd en bewaard zoals gespecificeerd, en zullen worden afgeleverd en toegediend zoals voorgesteld in dit protocol. Procedure: In totaal worden ongeveer 30 personen toegewezen aan de placebogroep en 30 aan de FANG(30)-groep. Gedurende 14 weken neemt elk van hen dagelijks 3 tabletten van het respectieve willekeurig toegewezen product. Alle vrijwilligers laten maandelijks een bloedmonster afnemen door eenvoudige venapunctie uit de bovenarm op dag 0, 30, 60, 90 en 120 behandelingsdagen.

Ongemak en afgeleide risico's van het onderzoek: aangezien de deelnemers 3 keer per dag tabletten van het product moeten innemen en gedurende de onderzoeksperiode 4 bloedmonsters moeten afnemen, kunnen deze feiten in sommige gevallen een fysieke en emotionele ongemak, afhankelijk van de gewoonten en individuele aanleg voor dit soort veel voorkomende medische procedures. Bijwerkingen: Andrographis paniculata-extract is niet giftig en het vervaardigde product FANG(30) is bereid onder GMP met farmaceutische kwaliteit zoals gevraagd voor dit onderzoek. Het product wordt goed verdragen en er zijn geen complicaties gemeld in de uitgebreide beschikbare informatie. Zoals elk natuurlijk en / of farmaceutisch product, kunnen er echter in geïsoleerde gevallen kleine risico's zijn, zoals biezen, allergieën voor de actieve bestanddelen van de plant, die hoe dan ook omkeerbaar zijn met de stopzetting van de inname van het product. Bovendien, als bij een van de patiënten een verandering wordt ontdekt die gevaarlijk of onhandig kan zijn voor zijn of haar gezondheidstoestand; artsen zullen deze patiënt aanbieden zich terug te trekken uit het onderzoek. Bij een ernstige wijziging zal de reumatoloog de patiënt om veiligheidsredenen terugtrekken uit het onderzoek.

Belangrijkste verwachte resultaten: Aan het einde van de onderzoeksperiode zouden de deelnemers die het actieve product FANG (30) (Andrographis-extracttabletten) kregen een verbetering van hun symptomen moeten vertonen. Bovendien mogen deelnemers die placebo kregen geen enkel teken van verandering in hun symptomen vertonen. Elke gezondheidssituatie die in de loop van het onderzoek wordt vastgesteld en verband houdt met de geanalyseerde parameters of andere aspecten van klinisch belang, zelfs niet noodzakelijkerwijs opgenomen in dit onderzoek, zal naar behoren worden geregistreerd en dienovereenkomstig worden geïnformeerd. Als de eindresultaten aantonen dat FANG(30) in een bepaald geval gunstig is gebleken, zullen alle deelnemende patiënten (zelfs degenen die een placebo hebben gekregen) door hun reumatologen een gratis behandeling met hetzelfde geneesmiddel in een reguliere modaliteit worden aangeboden, voor de komende 18 maanden.

Vrijwilligerswerk: Vrijwilligers moeten absoluut vrij zijn om te solliciteren en deel te nemen, om aan dit onderzoek te kunnen deelnemen, aangezien niemand om welke reden dan ook iemand kan verplichten om deel te nemen onder welke voorwaarde of bedreiging dan ook. Bovendien kunnen vrijwilligers op elk moment stoppen en niet verder deelnemen aan dit onderzoek, zonder dat daarvoor uitleg nodig is. Deze gebeurtenis heeft geen invloed op de relaties met behandelende artsen, noch op het personeel van het ziekenhuis, en heeft geen enkele relatie of invloed op de toekomstige zorgbehoeften van vrijwilligers. Vrijwilligers kunnen en moeten alle twijfels over het onderzoek waarvoor ze zijn uitgenodigd om deel te nemen, raadplegen voordat ze accepteren en ook tijdens de ontwikkeling van het onderzoek. Verzekering voor de studie: Gezien de eerdere ervaring met het medicijn, van gratis verkoop in andere landen; goedgekeurd door het Institute of Public Health in Chili, geautoriseerd om te worden verkocht als nutraceutical in de VS, is het inhuren van een specifieke verzekering voor speciale risico's van deze studie niet overwogen. Bovendien heeft deze studie geen speciale fondsen voor het betalen van vergoedingen voor schade als gevolg van nadelige effecten op het testgeneesmiddel. Desalniettemin, in het geval dat er zich een dergelijke gebeurtenis voordoet, zullen vrijwilligers worden bijgestaan ​​met alle procedures en therapieën die ze nodig hebben, en zullen ze onder toezicht blijven staan ​​van een onderzoeksarts voor hun zorg. In het geval dat aanvullende interventies nodig zijn, maar niet direct voortvloeien uit nadelige effecten van dit onderzoek en niet worden gedekt door de reguliere ziektekostenverzekeringen, zullen deze gebeurtenissen ook worden gedekt door de verzekeringspolis van dit onderzoek. Deze verzekering loopt tot 4 maanden na afronding van de studie. Verantwoordelijke reumatologen om vrijwilligers te informeren over de studie, om twijfels op te helderen of vragen te beantwoorden, zijn Dr. Verónica I. Aguirre in Hospital de Valdivia en Dr. Sonia M. Arriagada in Hospital de Osorno.