Badanie skuteczności FANG(30) w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów (FANG30-RA)

Wprowadzenie: Reumatoidalne Zapalenie Stawów (RZS) jest częstą chorobą reumatyczną charakteryzującą się bólem, stanem zapalnym i ograniczeniem funkcji stawów. Dłonie i stopy są najczęściej dotkniętymi stawami, a ból jest przyczyną, dla której pacjenci z RZS szukają pomocy medycznej. Czynniki powodujące ból i ryzyko niesprawności fizycznej są nadal słabo poznane. Ból stawów w RZS jest na ogół głębokim bólem, skupionym w zajętym stawie. Zazwyczaj ból zwiększa się, gdy staw się porusza i zmniejsza się, gdy staw jest w spoczynku. Ale w zaawansowanej postaci choroby ból może być uporczywy, a niektórzy pacjenci mogą odczuwać ból nocny lub sztywność i ból po okresie bezczynności, który trwa dłużej niż 1 godzinę i zmniejsza się po ponownym podjęciu jakiejś aktywności, tj. sztywność i poranny ból. Klinicznie u tych pacjentów występują objawy, takie jak miejscowa nadwrażliwość stawów i niewielki obrzęk tkanek, trzeszczenie kości i ciepło na zewnętrznym stawie. Można zaobserwować zanik mięśni ze skurczem mięśni lub bez. W zaawansowanej postaci choroby dochodzi do deformacji i całkowitej utraty ruchomości stawu. Leki przeciwbólowe, zwłaszcza niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ odgrywają zasadniczą rolę w leczeniu RZS. Leki te są nie tylko skuteczne w szybkim i trwałym łagodzeniu bólu, ale jednocześnie mogą mieć akceptowalny profil bezpieczeństwa i tolerancji w leczeniu średnio- i długoterminowym. Zdarzają się jednak przypadki nietolerancji żołądkowej i/lub dysfunkcji nerek lub wątroby. Działanie przeciwzapalne niesteroidowych leków przeciwzapalnych NLPZ wynika głównie z hamowania enzymu cyklooksygenazy (COX), który jest potrzebny do syntezy prostaglandyn i tromboksanów.

Opis FANG użytego w tym badaniu klinicznym: FANG(30) to produkt wytwarzany przez FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Chile, w postaci powszechnie stosowanego leku, zgodnie z wytycznymi i wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) Instytutu Zdrowia Publicznego Chile (ISP), ze standaryzowanego i opatentowanego ekstraktu A. paniculata, Nees (Acanthaceae), rośliny leczniczej pochodzącej z Indii i Chin. Jego skład chemiczny i główne substancje czynne to gorzkie laktony diterpenowe, szczególnie andrografolid, deoksy-andrografolid i neoandrografolid, w tabletkach o wadze 100 mg z 30% zawartością substancji czynnej. Roślina ta jest szeroko rozpowszechniona w krajach Azji Południowo-Wschodniej i od tysięcy lat jest używana jako oficjalna roślina lecznicza w Chinach i Indiach. Nadal jest popularnym lekiem do leczenia różnych chorób. Ostatnio wykazano, że ma działanie przeciwnowotworowe5, przeciwzapalne6 i przeciwwirusowe7. Andrografolid jest szczególnie skuteczny w regulacji odpowiedzi immunologicznej 5, 7. Mechanizmy molekularne i komórkowe odpowiedzialne za immunomodulujące i przeciwzapalne właściwości andrografolidu pozostają nadal nieznane, jednak ostatnie badania in vitro i in vivo wskazują, że andrografolid hamuje NFkappaB8. Konkretnie, andrografolid w stężeniu 10 µM zakłóca wiązanie DNA NF-κB, zmniejszając ekspresję COX-2 w neutrofilach indukowanych przez fMLP i PAF. Ponadto andrografolid zmniejsza wytwarzanie IFNγ i IL-2 w limfocytach T stymulowanych CON-A, nie wpływając na żywotność komórek ani nie indukując apoptozy. Zmniejszyła się również apoptoza indukowana przez kortykosteroidy w tymocytach. Andrografolid i 14-deoksyandrografolid są zdolne do hamowania fosforylacji ERK1/2 odpowiednio w limfocytach T i neutrofilach 9, 10. W procesach zapalnych FANG wykazał silne działanie przeciwzapalne, zmniejszając produkcję cytokin, pochodzących z fosfolipidów, tlenku azotu i reaktywnych form tlenu, które są „paliwem” dla przewlekłego stanu zapalnego, wyjaśniając jego zdolność do zmniejszania i kontrolowania stanu zapalnego, bólu zapalnego i ułatwiają indukcję naprawy komórkowej. Dowody kliniczne niektórych efektów A. paniculata: W ostatnich dziesięcioleciach A. paniculata stała się popularna w Skandynawii w leczeniu przeziębienia. Zgromadzone dowody wskazują, że może zmniejszyć nasilenie tej choroby. Różne badania kliniczne wskazują, że A. paniculata jest skuteczna w leczeniu infekcji wirusowych górnych dróg oddechowych. Metaanaliza przeprowadzona w 2004 roku na 7 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych, które spełniły kryteria i jakość naukową przyjętą dla tego meta-projektu, obejmująca 896 uczestników, w których oceniano skuteczność A. paniculata w leczeniu ostrych infekcji dróg oddechowych11, wskazuje w łącznej wynika, że ​​A. paniculata była skuteczniejsza niż placebo w zmniejszaniu objawów przeziębienia. A. paniculata została również porównana z acetaminofenem. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem 152 pacjentów z gorączką i przekrwieniem gardła 12 wysokich dawek A. paniculata (6 g) zmniejszyło gorączkę i ból gardła w podobny sposób jak acetaminofen, bez znaczących skutków ubocznych. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeciwko placebo, z udziałem 107 pacjentów, A. paniculata zwiększyła odporność na przeziębienie 13, zmniejszając częstość występowania przeziębienia 2,1-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną po 3 miesiącach leczenia w sezonie zimowym. Parametry bezpieczeństwa – Toksyczność i tolerancja FANG: Toksyczność ostra i podprzewlekła u gryzoni i świń przy użyciu ekstraktu z A. paniculata składnika FANG, wykonane w Instytucie Farmakologii i Toksykologii Universidad Austral de Chile zgodnie z Dobrą Praktyką Laboratoryjną ( GLP) i Food Administration Agency (FDA) wykazały brak działań niepożądanych przy dawkach >20g/kg po 90 dniach leczenia. Nie wykryto również toksyczności genetycznej ani reprodukcyjnej, immunologicznej, neurologicznej, hematologicznej, metabolicznej ani histopatologicznej. Również w badaniu klinicznym fazy I, w którym uczestnicy byli monitorowani pod kątem parametrów wątroby, nerek i parametrów hematologicznych, nie opisano żadnych klinicznych ani laboratoryjnych skutków ubocznych 11, 13, 15. Nie przeprowadzono jeszcze badań bezpieczeństwa biologicznego u małych dzieci, matek karmiących, pacjentów z uszkodzeniem nerek lub wątroby. Z drugiej strony, ponieważ A. paniculata może stymulować kurczliwość pęcherzyka żółciowego. Dlatego nie należy go stosować bez nadzoru lekarza ani u pacjentów z patologią pęcherzyka żółciowego.

Cel badania: Ocena i pomiar skuteczności przeciwzapalnej tego testowego produktu naturalnego i przyczynienie się do poznania niektórych podstawowych mechanizmów biologicznych, dzięki którym wywołuje on efekty u dorosłych pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Metodologia: W tym celu będą 2 grupy pacjentów, które odpowiednio losowo otrzymają obojętną substancję znaną jako placebo, a druga grupa otrzyma produkt testowy w postaci tabletek powlekanych, trzy razy dziennie, w okresie studiów, który będzie trwał 14 tygodni.

Miejsce badania: Krajowe badanie w Chile z 2 ośrodkami, jednym w mieście Valdivia i jednym w mieście Osorno, z liczbą 30 pacjentów na ośrodek i zapisanych przez odpowiednich reumatologów. Badana populacja: 60 dorosłych osób obojga płci z rozpoznaniem czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów i poddanych standardowemu leczeniu zostanie włączonych. Osoby z przewlekłą lub ostrą chorobą, palacze, alkoholicy, diabetycy, choroby serca, płuc, choroby nowotworowe oraz osoby przyjmujące jakiekolwiek inne leki zostaną wykluczone. Produkt badania: Eksperymentalny FANG (30) i tabletki placebo były wytwarzane i przechowywane zgodnie ze specyfikacją i będą dostarczane i podawane zgodnie z propozycją w tym protokole. Procedura: Łącznie około 30 osób zostanie przydzielonych do grupy placebo, a 30 do grupy FANG(30). Przez 14 tygodni każdy z nich będzie codziennie przyjmował 3 tabletki odpowiedniego losowo przydzielonego produktu. Wszyscy ochotnicy zezwolą na pobieranie miesięcznej próbki krwi poprzez proste nakłucie żyły z ramienia górnego w dniu 0, 30, 60, 90 i 120 dniu leczenia.

Dyskomfort i wynikające z niego ryzyko związane z badaniem: Ponieważ uczestnicy będą musieli przyjmować tabletki produktu 3 razy dziennie i poddać się ekstrakcji 4 próbek krwi w okresie badania, fakty te mogą w niektórych przypadkach stanowić fizyczne i emocjonalne dyskomfort, w zależności od zwyczajów i indywidualnych predyspozycji do tego typu typowych zabiegów medycznych. Działania niepożądane: Wyciąg z Andrographis paniculata nie jest toksyczny, a wytwarzany produkt FANG(30) jest przygotowywany zgodnie z GMP o jakości farmaceutycznej wymaganej do tego badania. Produkt jest dobrze tolerowany iw obszernych dostępnych informacjach nie odnotowano żadnych powikłań. Jednak, jak w przypadku każdego produktu naturalnego i/lub farmaceutycznego, w pojedynczych przypadkach może wystąpić niewielkie ryzyko, takie jak wysypka, alergie na aktywne składniki rośliny, które i tak są odwracalne po wstrzymaniu przyjmowania produktu. Ponadto, jeśli u jednego z pacjentów zostanie wykryta zmiana, która może być niebezpieczna lub uciążliwa dla jego stanu zdrowia; lekarze zaproponują temu pacjentowi wycofanie się z badania. W przypadku poważnych zmian reumatolog wycofa pacjenta z badania ze względów bezpieczeństwa.

Główne oczekiwane wyniki: Pod koniec okresu badania uczestnicy otrzymujący aktywny produkt FANG (30) (tabletki z ekstraktem Andrographis) powinni wykazywać poprawę objawów. Co więcej, uczestnicy, którzy otrzymali placebo, nie powinni wykazywać żadnych oznak zmiany objawów. Każda sytuacja zdrowotna wykryta w trakcie badania, związana z analizowanymi parametrami lub innymi aspektami o znaczeniu klinicznym, nawet niekoniecznie uwzględniona w tym badaniu, zostanie należycie zarejestrowana i odpowiednio poinformowana. Jeśli wyniki końcowe wykażą, że FANG(30) okazał się korzystny w konkretnym przypadku, wszyscy uczestniczący pacjenci (nawet ci, którzy otrzymali placebo) zostaną zaoferowani przez swoich reumatologów bezpłatne leczenie tym samym lekiem w regularnych odstępach czasu, przez następne 18 miesięcy.

Wolontariat: Wolontariusze muszą mieć całkowitą swobodę w składaniu wniosków i uczestnictwie, aby zostać włączeni do tego badania, ponieważ bez powodu nikt nie może zobowiązać osoby do udziału pod żadnym warunkiem lub groźbą. Co więcej, ochotnicy mogą w każdej chwili i bez konieczności składania wyjaśnień zrezygnować i nie kontynuować udziału w tym badaniu. Zdarzenie to nie wpłynie na relacje z lekarzami prowadzącymi, ani z personelem szpitala, ani nie będzie miało związku ani wpływu na przyszłe potrzeby zdrowotne wolontariusza. Wolontariusze mogą i muszą konsultować wszelkie wątpliwości dotyczące badania, do udziału w którym zostali zaproszeni, zarówno przed zaakceptowaniem, jak iw trakcie opracowywania badania. Ubezpieczenie na czas badania: Biorąc pod uwagę wcześniejsze doświadczenia z lekiem, jego bezpłatną sprzedaż w innych krajach; został zatwierdzony przez Instytut Zdrowia Publicznego w Chile, dopuszczony do sprzedaży jako nutraceutyk w USA, nie rozważano wynajmu specjalnego ubezpieczenia od szczególnych zagrożeń związanych z tym badaniem. Ponadto w badaniu tym nie ma specjalnych środków na wypłatę odszkodowań za szkody wynikające z działań niepożądanych badanego leku. Niemniej jednak, w przypadku wystąpienia zdarzenia tego rodzaju, wolontariusze otrzymają pomoc we wszystkich wymaganych procedurach i terapiach, a także będą nadal monitorowani przez lekarza prowadzącego badanie pod kątem ich opieki. W przypadku konieczności dodatkowych interwencji, które nie wynikają bezpośrednio z działań niepożądanych tego badania i nie są objęte regularnymi systemami ubezpieczeń zdrowotnych, zdarzenia te będą również objęte polisą ubezpieczeniową tego badania. Niniejsza polisa ubezpieczeniowa będzie aktualna przez okres do 4 miesięcy od zakończenia badania. Reumatolodzy odpowiedzialni za informowanie ochotników o badaniu, wyjaśnianie wątpliwości lub odpowiadanie na pytania to dr Verónica I. Aguirre ze Hospital de Valdivia i dr Sonia M. Arriagada ze Hospital de Osorno.