Effektivitetsundersøgelse af FANG(30) for aktiv reumatoid arthritis hos voksne patienter (FANG30-RA)

Introduktion: Leddegigt (RA) er en almindelig gigtsygdom karakteriseret ved smerter, betændelse og nedsat ledfunktion. Hænder og fødder er de hyppigst ramte led, og smerter er årsagen, der får patienter med RA til at søge lægehjælp. Faktorer, der forårsager smerte og risikoen for fysisk invaliditet, er stadig dårligt forstået. Ledsmerter ved RA er generelt en dyb smerte, fokaliseret i det involverede led. Typisk øges smerten, når leddet bevæger sig, og aftager, når leddet er i hvile. Men i den fremskredne form af sygdommen kan smerter være vedvarende, og nogle patienter kan føle nattesmerter eller stivhed og smerte efter en periode med inaktivitet, som varer mere end 1 time og aftager, når noget aktivitet genoptages igen, dvs. stivhed og tidlig morgen smerter. Klinisk viser disse patienter symptomer som lokal følsomhed i leddene og let ødem i vævet, knoglekrepitering og varme i det ydre led. Muskelatrofi med eller uden muskelspasmer kan ses. I den fremskredne form af sygdommen er der deformitet og fuldstændigt tab af ledbevægelse. Analgetiske lægemidler, især de ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler NSAID'er spiller en væsentlig rolle i behandlingen af ​​RA. Disse lægemidler er ikke kun effektive til hurtig og vedvarende lindring af smerte, men de kan samtidig have en acceptabel profil for sikkerhed og tolerabilitet ved mellem- og langtidsbehandling. Der er dog tilfælde af gastrisk intolerance og/eller nyre- eller leverdysfunktion. Den antiinflammatoriske virkning af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler NSAID'er skyldes hovedsageligt hæmningen af ​​cyclooxygenase-enzymet (COX), som er nødvendigt for syntesen af ​​prostaglandiner og thromboxaner.

Beskrivelse af FANG brugt i dette kliniske forsøg: FANG(30) er et produkt fremstillet af FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Chile, i form af en almindelig medicin i henhold til Good Manufacturing Practices (GMP) Guidelines & Requirements fra instituttet of Public Health of Chile (ISP), fra et standardiseret og patenteret ekstrakt af A. paniculata, Nees (Acanthaceae), en lægeplante hjemmehørende i Indien og Kina. Dens kemiske sammensætning og vigtigste aktive forbindelser er bitre diterpeniske lactoner, især andrographolid, deoxy-andrographolide og neoandrographolide, i tabletter med en vægt på 100 mg med 30 % af det aktive stof. Denne plante er vidt udbredt i landene i Sydøstasien og har været brugt som en officiel lægeplante i Kina og Indien i tusinder af år. Det fortsætter stadig som en populær medicin til behandling af forskellige sygdomme. For nylig har det vist sig at have antitumorale5, antiinflammatoriske6 og antivirale7 virkninger. Andrographolide er særligt effektivt til at regulere immunresponset 5, 7. De molekylære og cellulære mekanismer, der er ansvarlige for de immunmodulerende og anti-inflammatoriske egenskaber af andrographolide, er stadig ukendte, men nyere in vitro og in vivo undersøgelser indikerer, at andrographolide hæmmer NFkappaB8. Specifikt interfererer andrografolid i koncentrationer på 10 µM med DNA-bindingen af ​​NF-KB, hvilket reducerer ekspressionen af ​​COX-2 i neutrofiler induceret med fMLP og PAF. Desuden reducerer andrografolid produktionen af ​​IFNy og IL-2 i T-celler stimuleret med CON-A uden at påvirke den cellulære levedygtighed eller inducere apoptose. Også apoptosen induceret af kortikosteroider i thymocytter blev reduceret. Andrographolide og 14-deoxyandrographolide er i stand til at hæmme ERK1/2-phosphoryleringen i T-celler og neutrofiler, henholdsvis 9, 10. I inflammatoriske processer har FANG vist potente antiinflammatoriske virkninger, hvilket reducerer produktionen af ​​cytokiner, afledt af fosfolipider, nitrogenoxid og reaktive oxygenarter, der er "brændstoffet" til kronisk inflammation, hvilket forklarer dets evne til at reducere og kontrollere inflammation, inflammatorisk smerte og lette induktionen af ​​cellulær reparation. Klinisk dokumentation for nogle virkninger af A. paniculata: I løbet af de sidste årtier er A. paniculata blevet populær i Skandinavien til behandling af almindelig forkølelse. Akkumuleret bevis tyder på, at det kan reducere sværhedsgraden af ​​denne sygdom. Forskellige kliniske undersøgelser indikerer, at A. paniculata er effektiv til behandling af virale infektioner i de øvre luftveje. En metaanalyse i 2004 af 7 dobbeltblindede kontrollerede kliniske forsøg, der opfyldte kriterierne og den videnskabelige kvalitet, der er accepteret for dette metadesign, inklusive 896 deltagere, som evaluerede effektiviteten af ​​A. paniculata til behandling af akutte luftvejsinfektioner11, indikerer i den kombinerede resultater, at A. paniculata var mere effektiv end placebo til at reducere symptomerne på almindelig forkølelse. A. paniculata er også blevet sammenlignet med acetaminophen. I et dobbeltblindt randomiseret studie med 152 patienter med feber og pharyngeal kongestion reducerede 12 høje doser A. paniculata (6 g) feber og ondt i halsen på samme måde som acetaminophen uden signifikante sekundære effekter. I et dobbeltblindt randomiseret forsøg mod placebo med 107 patienter øgede A. paniculata resistensen mod almindelig forkølelse 13, hvilket reducerede forekomsten af ​​forkølelse med en faktor på 2,1 gange sammenlignet med kontrolgruppen efter en 3 måneders behandling i vintersæsonen. Sikkerhedsparametre - Toksicitet og tolerabilitet af FANG: Akut og subkronisk toksicitet hos gnavere og grise ved hjælp af et ekstrakt af A. paniculata, komponenten af ​​FANG, udført på Institut for Farmakologi og Toksikologi, Universidad Austral de Chile i henhold til god laboratoriepraksis ( GLP) og Food Administration Agency (FDA), viste fravær af bivirkninger med doser >20g/kg efter 90 dages behandling. Der blev heller ikke påvist genetisk eller reproduktiv, immunologisk, neurologisk, hæmatologisk, metabolisk, histopatologisk toksicitet. I et klinisk fase I forsøg, hvor deltagerne blev overvåget for lever-, nyre- og hæmatologiske parametre, blev ingen kliniske eller laboratoriemæssige sekundære effekter beskrevet 11, 13, 15. Biosikkerhedsundersøgelser af små børn, ammende mødre, patienter med nyre- eller leverskade er endnu ikke udført. På den anden side, da A. paniculata kan stimulere sammentrækningen af ​​galdeblæren. Derfor bør det ikke anvendes uden lægeligt tilsyn eller hos patienter med galdeblærepatologi.

Undersøgelsens formål: At vurdere og måle den antiinflammatoriske virkning af dette naturlige testprodukt og bidrage til at lære om nogle af de grundlæggende biologiske mekanismer, hvorved dets virkninger frembringes på voksne patienter med aktiv reumatoid arthritis. Metode: Til dette formål vil der være 2 grupper af patienter, som henholdsvis vil modtage tilfældigt, enten et inert stof kendt som placebo, og den anden gruppe, der vil modtage testproduktet i form af overtrukne tabletter, tre gange hver dag, i studieperioden, der varer 14 uger.

Studiested: Nationalt studie i Chile med 2 centre, et i byen Valdivia og et i byen Osorno med et antal på 30 patienter pr. center og indskrevet af deres respektive reumatologer. Undersøgelsespopulation: 60 voksne individer af begge køn diagnosticeret med aktiv reumatoid arthritis og gennemgår standardbehandling vil blive inkluderet. Personer med kronisk eller akut sygdom, rygere, alkoholikere, diabetikere, hjertesygdomme, lungesygdomme, neoplastiske sygdomme og personer, der tager anden medicin, vil blive udelukket. Undersøgelsesprodukt: Den eksperimentelle FANG (30) og placebotabletterne blev fremstillet og opbevaret som specificeret og vil blive leveret og administreret som foreslået i denne protokol. Fremgangsmåde: I alt ca. 30 personer vil blive tildelt placebogruppen og 30 til FANG(30)-gruppen. I løbet af 14 uger vil hver af dem dagligt tage 3 tabletter af det respektive tilfældigt tildelte produkt. Alle frivillige vil tillade at få en månedlig blodprøve ved simpel venepunktur fra den øverste arm på dag 0, 30, 60, 90 og 120 dages behandling.

Ubehag og afledte risici ved undersøgelsen: Da deltagerne skal tage tabletter af produktet 3 gange om dagen og underkastes ekstraktion af 4 blodprøver i løbet af undersøgelsesperioden, kan disse fakta i nogle tilfælde repræsentere en fysisk og følelsesmæssig ubehag, afhængigt af skikke og individuelle disposition for denne type almindelige medicinske procedurer. Bivirkninger: Andrographis paniculata-ekstrakt er ikke giftigt, og det fremstillede produkt FANG(30) er fremstillet under GMP med farmaceutisk kvalitet som anmodet til denne undersøgelse. Produktet tolereres godt, og der rapporteres ingen komplikationer i den omfattende tilgængelige information. Men som ethvert naturligt og/eller farmaceutisk produkt kan der i isolerede tilfælde være små risici såsom siv, allergier over for plantens aktive principper, som alligevel er reversible med suspension af indtagelsen af ​​produktet. Desuden, hvis der hos en af ​​patienterne opdages en ændring, der kan være farlig eller ubelejlig for hans eller hendes helbredstilstand; læger vil tilbyde denne patient at trække sig fra undersøgelsen. I tilfælde af en alvorlig ændring vil reumatologen trække patienten fra undersøgelsen af ​​sikkerhedsmæssige årsager.

Vigtigste forventede resultater: Ved afslutningen af ​​undersøgelsesperioden bør deltagere, der modtager det aktive produkt FANG (30) (Andrographis extract tablets), vise en forbedring af deres symptomer. Desuden bør deltagere, der fik placebo, ikke vise tegn på ændringer i deres symptomer. Enhver helbredssituation, der opdages i løbet af undersøgelsen, relateret til de analyserede parametre eller andre aspekter af klinisk betydning, selv ikke nødvendigvis inkluderet i denne undersøgelse, vil blive behørigt registreret og informeret i overensstemmelse hermed. Hvis slutresultaterne viser, at FANG(30) i et bestemt tilfælde har vist sig at være gavnligt, vil alle deltagende patienter (selv dem, der har modtaget placebo) blive tilbudt af deres reumatologer en gratis behandling med denne samme medicin i en almindelig modalitet, for næste 18 måneder.

Frivilligt arbejde: Frivillige skal være helt frie til at ansøge og deltage for at blive inkluderet i denne undersøgelse, da ingen uden nogen som helst grund kan forpligte en person til at deltage under nogen betingelse eller trussel. Desuden kan frivillige opgive og ikke fortsætte med at deltage i denne undersøgelse på ethvert tidspunkt og uden behov for givne forklaringer. Denne begivenhed vil ikke påvirke forholdet til behandlende læger, hverken med personalet på hospitalet, eller have nogen relation til eller indflydelse på frivilliges fremtidige sundhedsbehov. Frivillige kan og skal konsultere enhver tvivl om undersøgelsen, som de er blevet inviteret til at deltage i, før de accepterer og også under udviklingen af ​​undersøgelsen. Forsikring for undersøgelsen: I betragtning af den tidligere erfaring med stoffet, at være til frit salg i andre lande; er godkendt af Institute of Public Health i Chile, godkendt til at blive solgt som et nutraceutisk middel i USA, er der ikke blevet overvejet at ansætte en specifik forsikring for særlige risici ved denne undersøgelse. Desuden har denne undersøgelse ingen særlige midler til udbetaling af erstatninger for skader som følge af uønskede virkninger af testmedicinen. Ikke desto mindre, i tilfælde af at en begivenhed af denne art skulle ske, vil frivillige blive hjulpet med alle de procedurer og terapier, de har brug for, og fortsætte med at blive overvåget af en undersøgelseslæge for deres pleje. I tilfælde af behov for yderligere indgreb, men som ikke er afledt direkte af uønskede virkninger af denne undersøgelse og ikke er dækket af almindelige sygesikringssystemer, vil disse hændelser også være dækket af denne undersøgelses forsikringspolic. Denne forsikringspolice vil blive holdt gældende i op til 4 måneder efter afslutningen af ​​studiet. Ansvarlige reumatologer til at informere frivillige om undersøgelsen, for at afklare tvivl eller besvare spørgsmål er Dr. Verónica I. Aguirre på Hospital de Valdivia og Dr. Sonia M. Arriagada på Hospital de Osorno.