Effektstudie av FANG(30) for aktiv revmatoid artritt hos voksne pasienter (FANG30-RA)

Introduksjon: Revmatoid artritt (RA) er en vanlig revmatisk sykdom preget av smerte, betennelse og nedsatt leddfunksjon. Hender og føtter er de mest rammede leddene, og smerte er årsaken som bringer pasienter med RA til å søke etter medisinsk hjelp. Faktorer som forårsaker smerte og risiko for fysisk inhabilitet er fortsatt dårlig forstått. Leddsmerter ved RA er generelt en dyp smerte, fokalisert i det involverte leddet. Vanligvis øker smerten når leddet beveger seg og avtar når leddet er i ro. Men i den avanserte formen av sykdommen kan smerten være vedvarende, og noen pasienter kan føle nattesmerte, eller stivhet og smerte etter en periode med inaktivitet, som varer mer enn 1 time og avtar når noe aktivitet tas opp igjen, dvs. stivhet og tidlig morgen smerte. Klinisk viser disse pasientene symptomer som lokal sensibilitet i leddene, og lett ødem i vevet, benkrepitering og varme i det ytre leddet. Muskelatrofi med eller uten muskelspasmer kan sees. I den avanserte formen av sykdommen er det deformitet og fullstendig tap av leddbevegelse. Analgetika, spesielt de ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlene NSAIDs spiller en viktig rolle i behandlingen av RA. Disse legemidlene er ikke bare effektive i rask og vedvarende lindring av smerte, men de kan samtidig ha en akseptabel profil av sikkerhet og tolerabilitet ved middels og langvarig behandling. Imidlertid er det tilfeller av gastrisk intoleranse og/eller nyre- eller leverdysfunksjon. Den antiinflammatoriske effekten av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler NSAIDs skyldes hovedsakelig hemming av cyklooksygenaseenzymet (COX), som er nødvendig for syntesen av prostaglandiner og tromboksaner.

Beskrivelse av FANG brukt i denne kliniske studien: FANG(30) er et produkt produsert av FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Chile, i form av en vanlig medisin, i henhold til Good Manufacturing Practices (GMP) Guidelines & Requirements of Institute of Public Health of Chile (ISP), fra et standardisert og patentert ekstrakt av A. paniculata, Nees (Acanthaceae), en medisinsk plante hjemmehørende i India og Kina. Dens kjemiske sammensetning og viktigste aktive forbindelser er bitre diterpeniske laktoner, spesielt andrografolid, deoksy-andrografolid og neoandrografolid, i tabletter som veier 100 mg med 30 % av det aktive stoffet. Denne planten er vidt distribuert i landene i Sørøst-Asia og har blitt brukt som en offisiell medisinsk plante i Kina og India i tusenvis av år. Det fortsetter fortsatt som en populær medisin for behandling av forskjellige sykdommer. Nylig har det vist seg å ha antitumoral5, antiinflammatorisk6 og antiviral7 effekter. Andrographolide er spesielt effektivt for å regulere immunresponsen 5, 7. De molekylære og cellulære mekanismene som er ansvarlige for de immunmodulerende og antiinflammatoriske egenskapene til andrographolide, er fortsatt ukjente, men nyere in vitro og in vivo studier indikerer at andrographolide hemmer NFkappaB8. Spesielt interfererer andrografolid i konsentrasjoner på 10 µM med DNA-bindingen til NF-KB og reduserer ekspresjonen av COX-2 i nøytrofiler indusert med fMLP og PAF. Dessuten reduserer andrografolid produksjonen av IFNγ og IL-2 i T-celler stimulert med CON-A, uten å påvirke den cellulære levedyktigheten eller indusere apoptose. Også apoptosen indusert av kortikosteroider i tymocytter ble redusert. Andrographolide og 14-deoxyandrographolide er i stand til å hemme ERK1/2-fosforyleringen i T-celler og nøytrofiler, henholdsvis 9, 10. I inflammatoriske prosesser har FANG vist potente antiinflammatoriske effekter, redusere produksjonen av cytokiner, avledet fra fosfolipider, nitrogenoksid og reaktive oksygenarter som er "drivstoffet" for kronisk betennelse, og forklarer dens evne til å redusere og kontrollere betennelse, inflammatorisk smerte og lette induksjonen av cellulær reparasjon. Klinisk bevis på noen effekter av A. paniculata: I løpet av de siste tiårene har A. paniculata blitt populær i Skandinavia for behandling av forkjølelse. Akkumulert bevis indikerer at det kan redusere alvorlighetsgraden av denne sykdommen. Ulike kliniske studier indikerer at A. paniculata er effektiv for behandling av virusinfeksjoner i de øvre luftveiene. En metaanalyse i 2004 på 7 dobbeltblinde kontrollerte kliniske studier som oppfylte kriteriene og vitenskapelig kvalitet akseptert for denne metadesignen, inkludert 896 deltakere, som evaluerte effekten av A. paniculata for behandling av akutte luftveisinfeksjoner11, indikerer i den kombinerte resultater, at A. paniculata var mer effektiv enn placebo for å redusere symptomene på forkjølelse. A. paniculata har også blitt sammenlignet med acetaminophen. I en dobbeltblind randomisert studie med 152 pasienter med feber og svelgstopp reduserte 12 høye doser A. paniculata (6 g) feber og sår hals på samme måte som paracetamol, uten signifikante sekundære effekter. I en dobbeltblind randomisert studie, mot placebo, med 107 pasienter, økte A. paniculata motstanden mot forkjølelse 13, noe som reduserte forekomsten av forkjølelse med en faktor på 2,1 ganger sammenlignet med kontrollgruppen etter en 3 måneders behandling i vintersesongen. Sikkerhetsparametre - Toksisitet og tolerabilitet av FANG: Akutt og subkronisk toksisitet hos gnagere og griser ved bruk av et ekstrakt av A. paniculata komponenten av FANG, utført ved Institutt for farmakologi og toksikologi, Universidad Austral de Chile i henhold til Good Laboratory Practice ( GLP) og Food Administration Agency (FDA), viste fravær av bivirkninger med doser >20g/kg etter 90 dagers behandling. Ikke genetisk eller reproduktiv, immunologisk, nevrologisk, hematologisk, metabolsk, histopatologisk toksisitet ble heller påvist. I en klinisk fase I-studie, der deltakerne ble overvåket for lever-, nyre- og hematologiske parametere, ble ingen kliniske eller laboratoriemessige sekundære effekter beskrevet 11, 13, 15. Biosikkerhetsstudier på små barn, ammende mødre, pasienter med nyre- eller leverskade er ennå ikke utført. På den annen side, siden A. paniculata kan stimulere sammentrekningen av galleblæren. Derfor bør det ikke brukes uten medisinsk tilsyn eller hos pasienter med galleblæren patologi.

Mål for studien: Å vurdere og måle den anti-inflammatoriske effekten av dette naturlige testproduktet og bidra til å lære om noen av de grunnleggende biologiske mekanismene som produserer effekten på voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt. Metodikk: For dette formålet vil det være 2 grupper av pasienter som vil motta henholdsvis tilfeldig, enten en inert substans kjent som placebo, og den andre gruppen som vil motta testproduktet i form av drasjerte tabletter, tre ganger hver dag, i løpet av studietiden som vil vare i 14 uker.

Studiested: Nasjonal studie i Chile med 2 sentre, ett i byen Valdivia og ett i byen Osorno med et antall på 30 pasienter per senter og registrert av deres respektive revmatologer. Studiepopulasjon: 60 voksne individer av begge kjønn diagnostisert med aktiv revmatoid artritt og som gjennomgår standardbehandling vil bli inkludert. Personer med kronisk eller akutt sykdom, røykere, alkoholikere, diabetikere, hjertesykdommer, lungesykdommer, neoplastiske sykdommer og personer som tar annen medisin vil bli ekskludert. Studieprodukt: Den eksperimentelle FANG (30) og placebotablettene ble produsert og lagret som spesifisert, og vil bli levert og administrert som foreslått i denne protokollen. Prosedyre: Totalt ca. 30 individer vil bli tildelt placebogruppen, og 30 til FANG(30)-gruppen. I løpet av 14 uker vil hver av dem daglig ta 3 tabletter av det respektive tilfeldig tildelte produktet. Alle frivillige vil tillate å ta en månedlig blodprøve ved enkel venepunktur fra den overordnede armen på dag 0, 30, 60, 90 og 120 dager med behandling.

Ubehag og avledede risikoer ved studien: Siden deltakerne må ta tabletter av produktet 3 ganger om dagen og underkastes uttak av 4 blodprøver i løpet av studieperioden, kan disse fakta i noen tilfeller representere en fysisk og følelsesmessig ubehag, avhengig av skikker og individuell disposisjon for denne typen vanlige medisinske prosedyrer. Bivirkninger: Andrographis paniculata-ekstrakt er ikke giftig og det produserte produktet FANG(30) er tilberedt under GMP med farmasøytisk kvalitet som forespurt for denne studien. Produktet tolereres godt og ingen komplikasjoner er rapportert i den store tilgjengelige informasjonen. Men som ethvert naturlig og/eller farmasøytisk produkt, i isolerte tilfeller, kan det være små risikoer som siv, allergier mot plantens aktive prinsipper, som uansett er reversible med suspensjon av inntaket av produktet. Videre, hvis en av pasientene oppdager en endring som kan være farlig eller ubeleilig for hans eller hennes helsetilstand; leger vil tilby denne pasienten å trekke seg fra studien. Ved en alvorlig endring vil revmatologen trekke pasienten fra studien av sikkerhetsmessige årsaker.

Hovedforventede resultater: Ved slutten av studieperioden skal deltakere som får det aktive produktet FANG (30) (Andrographis extract tablets), vise en forbedring i symptomene. Dessuten skulle deltakere som fikk placebo ikke vise noen tegn på endring i symptomene. Enhver helsesituasjon som oppdages i løpet av studien, relatert til de analyserte parametrene, eller andre aspekter av klinisk betydning, selv ikke nødvendigvis inkludert i denne studien, vil bli behørig registrert og informert deretter. Hvis sluttresultater viser at FANG(30) i et bestemt tilfelle har vist seg å være nyttig, vil alle deltakende pasienter (selv de som har fått placebo) bli tilbudt av revmatologene sine en gratis behandling med denne samme medisinen i en vanlig modalitet, for neste 18 måneder.

Frivillig arbeid: Frivillige må stå helt fritt til å søke og delta, for å bli inkludert i denne studien, siden ingen uten noen grunn kan forplikte en person til å delta under noen tilstand eller trussel. Dessuten kan frivillige forlate og ikke fortsette å delta i denne studien når som helst og uten behov for gitte forklaringer. Denne hendelsen vil ikke påvirke forholdet til behandlende leger, verken til personalet på sykehuset, eller ha noen relasjon til eller innflytelse på frivilliges fremtidige helsebehov. Frivillige kan, og må konsultere all tvil om studien de er invitert til å delta i, før de aksepterer og også under utviklingen av studien. Forsikring for studien: Tatt i betraktning tidligere erfaring med stoffet, med å være til fri salg i andre land; er godkjent av Institute of Public Health i Chile, autorisert til å selges som et nutraceutical i USA, har ingen ansettelse av spesifikk forsikring for spesielle risikoer ved denne studien blitt vurdert. Dessuten har denne studien ingen spesielle midler for utbetaling av erstatning for skader som følge av uønskede effekter på testmedisinen. Likevel, i tilfelle en hendelse av denne art skulle skje, vil frivillige bli assistert med alle prosedyrer og terapier de trenger, og fortsette å bli overvåket av en studielege for deres omsorg. Ved behov for ytterligere intervensjoner, men som ikke er avledet direkte fra uønskede effekter av denne studien og ikke dekket av vanlige helseforsikringssystemer, vil disse hendelsene også være dekket av forsikringspolisen til denne studien. Denne forsikringen opprettholdes gjeldende i inntil 4 måneder etter avsluttet studie. Ansvarlige revmatologer for å informere frivillige om studien, for å avklare tvil eller svare på spørsmål er Dr. Verónica I. Aguirre ved Hospital de Valdivia og Dr. Sonia M. Arriagada ved Hospital de Osorno.