Estudo de eficácia de FANG(30) para artrite reumatóide ativa em pacientes adultos (FANG30-RA)

Introdução: A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença reumática comum caracterizada por dor, inflamação e diminuição da função articular. Mãos e pés são as articulações mais acometidas e a dor é a causa que leva os pacientes com AR a procurar atendimento médico. Os fatores causadores de dor e risco de incapacidade física ainda são pouco compreendidos. A dor articular na AR é, geralmente, uma dor profunda, localizada na articulação envolvida. Normalmente, a dor aumenta quando a articulação se move e diminui quando a articulação está em repouso. Mas, na forma avançada da doença, a dor pode ser persistente e alguns pacientes podem sentir dores noturnas, ou rigidez e dor após um período de inatividade, que duram mais de 1 hora e diminuem quando alguma atividade é retomada, ou seja, rigidez e dores matinais. Clinicamente, esses pacientes apresentam sintomas como sensibilidade localizada nas articulações, edema leve dos tecidos, crepitação óssea e calor na articulação externa. Atrofia muscular com ou sem espasmo muscular pode ser observada. Na forma avançada da doença, há deformidade e perda completa dos movimentos articulares. As drogas analgésicas, especialmente os anti-inflamatórios não esteróides, os AINEs, desempenham um papel essencial no manejo da AR. Essas drogas não são apenas eficazes no alívio rápido e sustentado da dor, mas ao mesmo tempo podem ter um perfil aceitável de segurança e tolerabilidade no tratamento de médio e longo prazo. No entanto, existem casos de intolerância gástrica e/ou disfunção renal ou hepática. O efeito anti-inflamatório dos anti-inflamatórios não esteróides AINEs deve-se principalmente à inibição da enzima ciclooxigenase (COX), necessária para a síntese de prostaglandinas e tromboxanos.

Descrição do FANG usado neste ensaio clínico: FANG(30) é um produto fabricado pela FARMINDUSTRIA S.A., Laboratórios Farmacêuticos, Santiago, Chile, na forma de um medicamento comum, de acordo com as Diretrizes e Requisitos de Boas Práticas de Fabricação (GMP) do Instituto de Saúde Pública do Chile (ISP), a partir de um extrato padronizado e patenteado de A. paniculata, Nees (Acanthaceae), planta medicinal nativa da Índia e da China. Sua composição química e principais princípios ativos são as lactonas diterpênicas amargas, especialmente andrographolide, deoxy-andrographolide e neoandrographolide, em comprimidos de 100 mg com 30% do princípio ativo. Esta planta é amplamente distribuída nos países do Sudeste Asiático e tem sido usada como planta medicinal oficial na China e na Índia há milhares de anos. Ainda continua como um medicamento popular para o tratamento de diversas doenças. Recentemente, foi demonstrado que possui efeitos antitumorais5, antiinflamatórios6 e antivirais7. A andrographolide é particularmente eficiente na regulação da resposta imune 5,7. Os mecanismos moleculares e celulares responsáveis ​​pelas propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias da andrographolide permanecem ainda desconhecidos, porém estudos recentes in vitro e in vivo indicam que a andrographolide inibe o NFkappaB8. Especificamente, andrographolide em concentrações de 10 µM interfere com a ligação ao DNA de NF-κB reduzindo a expressão de COX-2 em neutrófilos induzidos com fMLP e PAF. Além disso, o andrographolide reduz a produção de IFNγ e IL-2 em células T estimuladas com CON-A, sem afetar a viabilidade celular ou induzir apoptose. Também a apoptose induzida por corticosteróides em timócitos foi reduzida. Andrographolide e 14-deoxyandrographolide são capazes de inibir a fosforilação ERK1/2 em células T e neutrófilos, respectivamente 9, 10. Em processos inflamatórios, o FANG tem demonstrado potentes efeitos anti-inflamatórios, reduzindo a produção de citocinas, derivadas de fosfolipídios, óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio que são o "combustível" para a inflamação crônica, explicando sua capacidade de reduzir e controlar a inflamação, dor inflamatória e facilitar a indução do reparo celular. Evidência clínica de alguns efeitos de A. paniculata: Durante as últimas décadas, A. paniculata tornou-se popular na Escandinávia para o tratamento do resfriado comum. A evidência acumulada indica que pode reduzir a gravidade desta doença. Vários estudos clínicos indicam que A. paniculata é eficaz no tratamento de infecções virais do trato respiratório superior. Uma meta-análise em 2004 em 7 ensaios clínicos duplo-cegos controlados que atenderam aos critérios e qualidade científica aceitos para este meta-desenho, incluindo 896 participantes, que avaliou a eficácia de A. paniculata para o tratamento de infecções respiratórias agudas11, indica no combinado resultados, que A. paniculata foi mais eficaz do que o placebo na redução dos sintomas do resfriado comum. A. paniculata também foi comparada ao paracetamol. Em um estudo randomizado duplo-cego com 152 pacientes com febre e congestão faríngea, 12 altas doses de A. paniculata (6 g) reduziram a febre e a dor de garganta de maneira semelhante ao paracetamol, sem efeitos secundários significativos. Em um ensaio randomizado duplo-cego, contra placebo, com 107 pacientes, A. paniculata aumentou a resistência ao resfriado comum 13, reduzindo a incidência de resfriados em um fator de 2,1 vezes em comparação ao grupo controle após tratamento de 3 meses durante o inverno. Parâmetros de segurança - Toxicidade e tolerabilidade do FANG: Toxicidade aguda e subcrônica em roedores e porcos usando um extrato de A. paniculata o componente do FANG, realizado no Instituto de Farmacologia e Toxicologia da Universidade Austral do Chile de acordo com as Boas Práticas de Laboratório ( GLP) e Food Administration Agency (FDA), mostraram ausência de efeitos adversos com doses >20g/kg após 90 dias de tratamento. Também não foi detectada toxicidade genética, reprodutiva, imunológica, neurológica, hematológica, metabólica ou histopatológica. Além disso, em um ensaio clínico de Fase I, onde os participantes foram monitorados para parâmetros hepáticos, renais e hematológicos, nenhum efeito secundário clínico ou laboratorial foi descrito 11, 13, 15. Ainda não foram realizados estudos de biossegurança em crianças pequenas, lactantes, pacientes com danos renais ou hepáticos. Por outro lado, já que A. paniculata pode estimular a contratilidade da vesícula biliar. Portanto, não deve ser usado sem supervisão médica ou em pacientes com patologia da vesícula biliar.

Objectivo do Estudo: Avaliar e medir a eficácia anti-inflamatória deste produto natural teste e contribuir para a aprendizagem de alguns dos mecanismos biológicos básicos pelos quais produz os seus efeitos, em doentes adultos com Artrite Reumatóide activa. Metodologia: Para tanto, haverá 2 grupos de pacientes que receberão, respectivamente, aleatoriamente, uma substância inerte conhecida como placebo, e outro grupo que receberá o produto teste na forma de comprimidos revestidos, três vezes ao dia, durante o período de estudo que durará 14 semanas.

Local do estudo: Estudo nacional no Chile com 2 centros, um na cidade de Valdivia e outro na cidade de Osorno com um número de 30 pacientes por centro e inscritos por seus respectivos reumatologistas. População do Estudo: Serão incluídos 60 indivíduos adultos de ambos os sexos com diagnóstico de Artrite Reumatoide Ativa e em tratamento padrão. Serão excluídos portadores de doenças crônicas ou agudas, fumantes, alcoólatras, diabéticos, cardiopatas, pulmonares, neoplásicos e usuários de qualquer outro medicamento. Produto do Estudo: O FANG experimental (30) e os comprimidos de placebo foram fabricados e armazenados conforme especificado, e serão entregues e administrados conforme proposto neste protocolo. Procedimento: Um total de aproximadamente 30 indivíduos será designado para o grupo placebo e 30 para o grupo FANG(30). Durante 14 semanas, cada um deles tomará diariamente 3 comprimidos do respectivo produto atribuído aleatoriamente. Todos os voluntários permitirão obter uma amostra de sangue mensal por punção venosa simples do braço superior nos dias 0, 30, 60, 90 e 120 dias de tratamento.

Desconforto e riscos derivados do estudo: Como os participantes precisarão tomar comprimidos do produto 3 vezes ao dia e serão submetidos à coleta de 4 amostras de sangue durante o período do estudo, esses fatos podem representar em alguns casos, um desgaste físico e emocional desconforto, dependendo dos costumes e predisposição individual para este tipo de procedimentos médicos comuns. Efeitos adversos: O extrato de Andrographis paniculata não é tóxico e o produto manufaturado FANG(30) é preparado sob GMP com qualidade farmacêutica conforme solicitado para este estudo. O produto é bem tolerado e nenhuma complicação é relatada na vasta informação disponível. No entanto, como qualquer produto natural e/ou farmacêutico, em casos isolados, podem ocorrer riscos ligeiros como assaduras, alergias aos princípios ativos da planta, que de qualquer forma, são reversíveis com a suspensão da ingestão do produto. Além disso, se em um dos pacientes for detectada alguma alteração que possa ser perigosa ou inconveniente para o seu estado de saúde; os médicos oferecerão a esse paciente a retirada do estudo. Em caso de alteração grave, o reumatologista retirará o paciente do estudo por questões de segurança.

Principais resultados esperados: No final do período de estudo, os participantes que receberam o produto ativo FANG (30) (comprimidos de extrato de Andrographis) devem apresentar uma melhora em seus sintomas. Além disso, os participantes que receberam placebo não devem apresentar nenhum sinal de mudança em seus sintomas. Qualquer situação de saúde detectada no decorrer do estudo, relacionada com os parâmetros analisados, ou quaisquer outros aspectos de relevância clínica, mesmo que não necessariamente incluídos neste estudo, serão devidamente registrados e devidamente informados. Se os resultados finais demonstrarem que o FANG(30) em um caso particular provou ser benéfico, todos os pacientes participantes (mesmo aqueles que receberam um placebo) receberão de seus reumatologistas um tratamento gratuito com este mesmo medicamento em uma modalidade regular, para o próximos 18 meses.

Voluntariado: Os voluntários devem ter total liberdade para se candidatar e participar, para serem incluídos neste estudo, pois por nenhuma razão ninguém pode obrigar uma pessoa a participar sob qualquer condição ou ameaça. Além disso, os voluntários podem abandonar e não continuar participando deste estudo a qualquer momento e sem necessidade de dar explicações. Este evento não afetará as relações com os médicos assistentes, nem com o pessoal do hospital, nem terá qualquer relação ou influência com os futuros requisitos de saúde do voluntário. Os voluntários podem e devem tirar todas as dúvidas sobre o estudo para o qual foram convidados a participar, antes de aceitar e também durante o desenvolvimento do mesmo. Seguro para o Estudo: Considerando a experiência anterior com o medicamento, de ser de venda livre em outros países; sendo aprovado pelo Instituto de Saúde Pública do Chile, autorizado a ser comercializado como nutracêutico nos EUA, não foi considerada a contratação de seguro específico para riscos especiais deste estudo. Além disso, este estudo não possui recursos especiais para o pagamento de indenizações por danos decorrentes de efeitos adversos ao medicamento teste. No entanto, caso algum evento dessa natureza aconteça, os voluntários serão atendidos com todos os procedimentos e terapias que necessitarem, e continuarão sendo acompanhados por um médico do estudo para seus cuidados. No caso de intervenções adicionais necessárias, mas não derivadas diretamente dos efeitos adversos deste estudo e não cobertas pelos sistemas regulares de seguro de saúde, esses eventos também serão cobertos pela apólice de seguro deste estudo. Esta apólice de seguro será mantida atualizada por até 4 meses após a conclusão do estudo. Os reumatologistas responsáveis ​​por informar os voluntários sobre o estudo, esclarecer dúvidas ou tirar dúvidas são a Dra. Verónica I. Aguirre do Hospital de Valdivia e a Dra. Sonia M. Arriagada do Hospital de Osorno.