Studio di efficacia di FANG(30) per l'artrite reumatoide attiva nei pazienti adulti (FANG30-RA)

Introduzione: L'artrite reumatoide (RA) è una comune malattia reumatica caratterizzata da dolore, infiammazione e riduzione della funzione articolare. Mani e piedi sono le articolazioni più colpite e il dolore è la causa che porta i pazienti con AR a cercare assistenza medica. I fattori che causano dolore e il rischio di incapacità fisica sono ancora poco conosciuti. Il dolore articolare nell'AR è, generalmente, un dolore profondo, focalizzato nell'articolazione coinvolta. In genere, il dolore aumenta quando l'articolazione si muove e diminuisce quando l'articolazione è a riposo. Ma, nella forma avanzata della malattia, il dolore può essere persistente e alcuni pazienti possono avvertire dolore notturno, o rigidità e dolore dopo un periodo di inattività, che durano più di 1 ora e diminuiscono quando si riprende un'attività, cioè rigidità e dolore mattutino. Dal punto di vista clinico, questi pazienti presentano sintomi quali sensibilità localizzata sulle articolazioni e lieve edema del tessuto, crepitio osseo e calore sull'articolazione esterna. Si può osservare atrofia muscolare con o senza spasmo muscolare. Nella forma avanzata della malattia, vi è deformità e completa perdita del movimento articolare. I farmaci analgesici, in particolare i farmaci antinfiammatori non steroidei FANS, svolgono un ruolo essenziale nella gestione dell'AR. Questi farmaci non solo sono efficaci nel sollievo rapido e prolungato del dolore, ma allo stesso tempo possono avere un profilo accettabile di sicurezza e tollerabilità nel trattamento a medio e lungo termine. Tuttavia, ci sono casi di intolleranza gastrica e/o disfunzione renale o epatica. L'effetto antinfiammatorio dei FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, è dovuto principalmente all'inibizione dell'enzima cicloossigenasi (COX), necessario per la sintesi delle prostaglandine e dei trombossani.

Descrizione di FANG utilizzato in questa sperimentazione clinica: FANG(30) è un prodotto fabbricato da FARMINDUSTRIA S.A., Pharmaceutical Laboratories, Santiago, Cile, sotto forma di un medicinale comune, secondo le linee guida e i requisiti delle buone pratiche di fabbricazione (GMP) dell'Istituto della Sanità Pubblica del Cile (ISP), da un estratto standardizzato e brevettato di A. paniculata, Nees (Acanthaceae), una pianta medicinale originaria dell'India e della Cina. La sua composizione chimica ei principali composti attivi sono i lattoni diterpenici amari, in particolare andrografolide, deossi-andrografolide e neoandrografolide, in compresse da 100 mg con il 30% di principio attivo. Questa pianta è ampiamente distribuita nei paesi del sud-est asiatico ed è stata utilizzata come pianta medicinale ufficiale in Cina e in India per migliaia di anni. Continua ancora come medicina popolare per il trattamento di diverse malattie. Recentemente è stato dimostrato che possiede effetti antitumorali5, antinfiammatori6 e antivirali7. L'andrografolide è particolarmente efficace nella regolazione della risposta immunitaria 5, 7. I meccanismi molecolari e cellulari responsabili delle proprietà immunomodulanti e antinfiammatorie dell'andrografolide rimangono ancora sconosciuti, tuttavia recenti studi in vitro e in vivo indicano che l'andrografolide inibisce NFkappaB8. In particolare, l'andrografolide in concentrazioni di 10 µM interferisce con il legame al DNA di NF-κB riducendo l'espressione di COX-2 nei neutrofili indotti con fMLP e PAF. Inoltre, l'andrografolide riduce la produzione di IFNγ e IL-2 nelle cellule T stimolate con CON-A, senza influenzare la vitalità cellulare o indurre l'apoptosi. Anche l'apoptosi indotta dai corticosteroidi nei timociti è risultata ridotta. L'andrografolide e il 14-deossiandrografolide sono in grado di inibire la fosforilazione di ERK1/2 nelle cellule T e nei neutrofili, rispettivamente 9, 10. Nei processi infiammatori, FANG ha mostrato potenti effetti antinfiammatori, riducendo la produzione di citochine, derivate da fosfolipidi, ossido nitrico e specie reattive dell'ossigeno che sono il "carburante" per l'infiammazione cronica, spiegando la sua capacità di ridurre e controllare l'infiammazione, il dolore infiammatorio e facilitare l'induzione della riparazione cellulare. Evidenze cliniche di alcuni effetti di A. paniculata: Negli ultimi decenni, A. paniculata è diventata popolare in Scandinavia per il trattamento del comune raffreddore. Le prove accumulate indicano che può ridurre la gravità di questa malattia. Vari studi clinici indicano che A. paniculata è efficace per il trattamento delle infezioni virali del tratto respiratorio superiore. Una meta-analisi del 2004 su 7 studi clinici controllati in doppio cieco che soddisfacevano i criteri e la qualità scientifica accettati per questo meta disegno, inclusi 896 partecipanti, che hanno valutato l'efficacia di A. paniculata per il trattamento delle infezioni respiratorie acute11, indica nel combinato risultati, che A. paniculata era più efficace del placebo nel ridurre i sintomi del comune raffreddore. Anche A. paniculata è stata paragonata al paracetamolo. In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su 152 pazienti con febbre e congestione faringea, 12 alte dosi di A. paniculata (6 g) hanno ridotto la febbre e il mal di gola in modo simile al paracetamolo, senza effetti secondari significativi. In uno studio randomizzato in doppio cieco, contro un placebo, con 107 pazienti, A. paniculata ha aumentato la resistenza al comune raffreddore 13, riducendo l'incidenza dei raffreddori di un fattore 2,1 volte rispetto al gruppo di controllo dopo un trattamento di 3 mesi durante la stagione invernale. Parametri di sicurezza - Tossicità e tollerabilità di FANG: Tossicità acuta e subcronica in roditori e suini utilizzando un estratto di A. paniculata il componente di FANG, eseguita presso l'Istituto di Farmacologia e Tossicologia, Universidad Austral de Chile secondo la Buona Pratica di Laboratorio ( GLP) e Food Administration Agency (FDA), hanno mostrato l'assenza di effetti avversi con dosi >20g/kg dopo 90 giorni di trattamento. Non sono state rilevate né tossicità genetica, né riproduttiva, immunologica, neurologica, ematologica, metabolica, istopatologica. Inoltre, in uno studio clinico di fase I, in cui i partecipanti sono stati monitorati per i parametri epatici, renali ed ematologici, non sono stati descritti effetti secondari clinici o di laboratorio 11, 13, 15. Non sono ancora stati eseguiti studi di biosicurezza nei bambini piccoli, nelle madri che allattano, nei pazienti con danno renale o epatico. D'altra parte, poiché A. paniculata può stimolare la contrattilità della cistifellea. Pertanto, non deve essere utilizzato senza controllo medico o in pazienti con patologia della cistifellea.

Obiettivo dello studio: valutare e misurare l'efficacia antinfiammatoria di questo prodotto naturale di prova e contribuire a conoscere alcuni dei meccanismi biologici di base con cui produce i suoi effetti, su pazienti adulti con artrite reumatoide attiva. Metodologia: A tale scopo, ci saranno 2 gruppi di pazienti che riceveranno rispettivamente a caso, una sostanza inerte nota come placebo, e l'altro gruppo che riceverà il prodotto di prova sotto forma di compresse rivestite, tre volte al giorno, durante il periodo di studio che durerà 14 settimane.

Luogo di studio: Studio nazionale in Cile con 2 centri, uno nella città di Valdivia e uno nella città di Osorno con un numero di 30 pazienti per centro e arruolati dai rispettivi reumatologi. Popolazione dello studio: saranno inclusi 60 individui adulti di entrambi i sessi con diagnosi di artrite reumatoide attiva e sottoposti a trattamento standard. Saranno esclusi soggetti con patologie croniche o acute, fumatori, alcolisti, diabetici, cardiopatici, polmonari, neoplastici e soggetti che assumono qualsiasi altro medicinale. Prodotto dello studio: le compresse sperimentali FANG (30) e placebo sono state prodotte e conservate come specificato e verranno consegnate e somministrate come proposto in questo protocollo. Procedura: un totale di circa 30 individui sarà assegnato al gruppo placebo e 30 al gruppo FANG(30). Durante 14 settimane, ciascuno di loro assumerà giornalmente 3 compresse del rispettivo prodotto assegnato in modo casuale. Tutti i volontari consentiranno di ottenere un prelievo di sangue mensile mediante semplice venipuntura dal braccio superiore al giorno 0, 30, 60, 90 e 120 giorni di trattamento.

Disagio e rischi derivati ​​dallo studio: Poiché i partecipanti, dovranno assumere compresse del prodotto 3 volte al giorno e sottoposti all'estrazione di 4 campioni di sangue durante il periodo di studio, questi fatti possono rappresentare in alcuni casi, un disagio fisico ed emotivo disagio, a seconda delle abitudini e della predisposizione individuale per questo tipo di procedure mediche comuni. Effetti avversi: l'estratto di Andrographis paniculata non è tossico e il prodotto fabbricato FANG(30) è preparato secondo GMP con qualità farmaceutica come richiesto per questo studio. Il prodotto è ben tollerato e non si segnalano complicanze nelle vaste informazioni disponibili. Tuttavia, come ogni prodotto naturale e/o farmaceutico, in casi isolati, possono esserci lievi rischi quali giunchi, allergie ai principi attivi della pianta, che comunque sono reversibili con la sospensione dell'assunzione del prodotto. Inoltre, se in uno dei pazienti viene rilevata un'alterazione che potrebbe essere pericolosa o scomoda per le sue condizioni di salute; i medici offriranno a questo paziente di ritirarsi dallo studio. In caso di grave alterazione, il reumatologo ritirerà il paziente dallo studio per motivi di sicurezza.

Principali risultati attesi: Alla fine del periodo di studio, i partecipanti che ricevono il prodotto attivo FANG (30) (compresse di estratto di Andrographis), dovrebbero mostrare un miglioramento dei loro sintomi. Inoltre, i partecipanti che hanno ricevuto il placebo non dovrebbero mostrare alcun segno di cambiamento nei loro sintomi. Qualsiasi situazione di salute rilevata nel corso dello studio, correlata ai parametri analizzati, o qualsiasi altro aspetto di rilevanza clinica, anche non necessariamente incluso in questo studio, sarà debitamente registrato e informato di conseguenza. Se i risultati finali dimostrano che FANG(30) in un caso particolare si è dimostrato benefico, a tutti i pazienti partecipanti (anche quelli che hanno ricevuto un placebo) verrà offerto dai loro reumatologi un trattamento gratuito con questo stesso medicinale in modalità regolare, per il prossimi 18 mesi.

Volontariato: I volontari devono essere assolutamente liberi di candidarsi e partecipare, al fine di essere inclusi in questo studio, poiché per nessun motivo nessuno può obbligare una persona a partecipare a qualsiasi condizione o minaccia. Inoltre, i volontari possono abbandonare e non continuare a partecipare a questo studio in qualsiasi momento e senza necessità di fornire spiegazioni. Questo evento non influirà sui rapporti con i medici curanti, né con il personale dell'ospedale, né avrà alcuna relazione o influenza con le future esigenze sanitarie del volontario. I volontari possono e devono consultare tutti i dubbi sullo studio a cui sono stati invitati a partecipare, prima di accettare e anche durante lo sviluppo dello studio. Assicurazione per lo Studio: Considerata la precedente esperienza con il farmaco, di essere di libera vendita in altri paesi; essendo approvato dall'Istituto di Sanità Pubblica in Cile, autorizzato alla vendita come nutraceutico negli Stati Uniti, non è stata presa in considerazione l'assunzione di un'assicurazione specifica per rischi speciali di questo studio. Inoltre, questo studio non dispone di fondi speciali per il pagamento di risarcimenti per danni derivanti da effetti avversi al medicinale in esame. Tuttavia, nel caso in cui si verifichi un evento di questa natura, i volontari saranno assistiti con tutte le procedure e le terapie di cui hanno bisogno e continueranno a essere monitorati da un medico dello studio per le loro cure. In caso di ulteriori interventi necessari, ma non derivati ​​direttamente dagli effetti avversi di questo studio e non coperti dai normali sistemi di assicurazione sanitaria, anche questi eventi saranno coperti dalla polizza assicurativa di questo studio. Questa polizza assicurativa sarà mantenuta valida fino a 4 mesi dopo il completamento dello studio. I reumatologi responsabili di informare i volontari sullo studio, chiarire dubbi o rispondere a domande sono la dott.ssa Verónica I. Aguirre dell'Hospital de Valdivia e la dott.ssa Sonia M. Arriagada dell'Hospital de Osorno.