Efavirentsi (EFV) HIV-tartunnan saaneilla ja HIV/tuberkuloosi (TB) -tartunnan saaneilla lapsilla

Yhä useammat lapset köyhissä maissa tarvitsevat hoitoa sekä HIV:n että tuberkuloosin vuoksi. vaihtoehdot antiretroviraaliseen hoitoon (ART), joka on yhteensopiva samanaikaisen rifampiinia sisältävän anti-TB-hoidon kanssa, ovat kuitenkin rajalliset. Tämän seurauksena HIV-/tuberkuloositartunnan saaneiden potilaiden hoito on edelleen vaikeaa, koska useat lääkeinteraktiot, erittäin korkea pilleritaakka, päällekkäiset toksisuusvaikutukset ja mahdollinen immuunijärjestelmän palautuminen vaikuttavat hoitotuloksiin.

EFV:n käyttö aikuisilla ja vanhemmilla lapsilla on mahdollistanut heidän ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI) selkärangan säilyttämisen samalla, kun he ovat saaneet tuberkuloosihoitoa, mukaan lukien rifampiinia. Nuoremmille lapsille, joilla on TB/HIV-yhteisinfektio, ensisijainen hoitosuositus on ollut kolminkertaisen nukleosidin käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI). Tämän hoito-ohjelman on kuitenkin osoitettu olevan vähemmän tehokas kuin EFV- ja NNRTI-pohjainen hoito-ohjelma. Lisäksi kolminkertaiset NRTI-ohjelmat rajoitetuissa resursseissa ovat kalliita ja niistä on vähän tietoa tuberkuloosipotilaista, ja lääkkeisiin liittyvien yliherkkyysreaktioiden seuranta on vaikeaa. Kaikki nämä tekijät tekevät EFV:stä houkuttelevan aineen käytettäväksi HIV-tartunnan saaneilla lapsipotilailla, joilla on ja ei ole tuberkuloositartuntaa. Tässä tutkimuksessa arvioidaan EFV:n turvallisuutta, sietokykyä ja farmakokinetiikkaa (PK:t), kun sitä annetaan avattuina kapseleina alle 3-vuotiaille lapsipotilaille, samanaikaisesti rifampiinia sisältävän tuberkuloosihoidon kanssa tai ilman sitä. Tässä tutkimuksessa tutkitaan myös geneettisiä polymorfismeja, mukaan lukien CYP 2B6, annostusohjeiden määrittämiseksi.

Tässä tutkimuksessa on kaksi kohorttia, jotka ilmoittautuvat samaan aikaan. Kohortin I vaihe 1 ottaa mukaan HIV-tartunnan saaneita lapsia, joilla ei ole tuberkuloositartuntaa ja jotka ovat oikeutettuja ART-hoidon aloittamiseen. Kohortti I, vaihe 1, annetaan EFV:tä enintään 24 viikon ajan. EFV-annos kohortin I vaiheessa 1 vaihtelee välillä 50 mg - 600 mg kerran päivässä painon ja CYP 2B6 -genotyypin perusteella.

Kohortin I vaiheen 1 osallistujat, joille kehittyy tuberkuloosi tai tuberkuloosin immuunirekonstituutio-inflammatorinen oireyhtymä (IRIS) ja jotka tarvitsevat tuberkuloosilääkkeitä, voivat ilmoittautua kohortin I vaiheeseen 2, jossa he saavat rifampiinia sisältävää anti-TB-hoitoa ja suurempi annos EFV:tä (50 mg - 800 mg), jotta voidaan ottaa huomioon rifampiinin odotettu vaikutus EFV:n PK:iin. Jos kohortin I vaiheen 2 osallistujat tarvitsevat yli 24 viikkoa tuberkuloosin vastaista hoitoa eivätkä he pysty hankkimaan EFV-kapseleita maan sisäisistä lähteistä, he voivat jatkaa tutkimuksessa yli 24 viikkoa, kunnes he lopettavat tuberkuloosihoidon. Opintojen kesto 36 viikkoa.

Kohortti II:n osallistujat ovat HIV/TB-tartunnan saaneita lapsia, jotka ovat kelvollisia ART-hoitoon ja joita on hoidettu rifampiinia sisältävällä tuberkuloosin vastaisella hoito-ohjelmalla ja siedetty vähintään viikon ajan ennen ilmoittautumista. Kohortti II:n osallistujia seurataan, kun he saavat sekä rifampiinia sisältävää anti-TB- että EFV-hoitoa 24 viikon ajan; Osallistujat, jotka eivät tutkimuksen päätyttyä pysty hankkimaan EFV-kapseleita kotimaisista lähteistä, voivat jäädä tutkimukseen TB-hoidon lopettamiseen asti, tutkimuksen kesto on enintään 36 viikkoa. Arviolta 10–20 näistä kohortista II kuuluvista osallistujista seurataan joka neljäs viikko tutkimuksessa ja heille tarjotaan EFV tuberkuloosihoidon loppuun asti (jopa 36 viikkoa).

Molempien kohorttien osallistujat ositetaan iän perusteella. Yksi ositus sisältää lapset 3 kuukauden ikäisistä alle 24 kuukauden ikäisiin ja toinen ositus 24 kuukauden ikäisistä alle 36 kuukauden ikäisiin. Osallistujat kerrostetaan sitten sytokromi P450 genotyypin polymorfismilla, mukaan lukien CYP 2B6. Kaikki osallistujat saavat EFV-pohjaisen ART-hoidon, jossa käytetään EFV:n kapseliformulaatiota ja kahta NRTI:tä (paikasta vastaavan tutkijan valitsema). EFV-kapselit avataan pieneen määrään yhteensopivaa, tuttua ja paikallisesti saatavilla olevaa ruokaa tai nestettä (esim. korvike, ilmattu rintamaito, muussattu banaani).

Opintokäyntejä tehdään seulonnan, sisääntulon yhteydessä ja viikoilla 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 ja 24; Jotkut osallistujat voivat jatkaa vierailua 4 viikon välein viikon 24 jälkeen viikkoon 36 asti. Useimmilla vierailuilla osallistujat käyvät läpi fyysisen kokeen, antavat sairaushistorian ja kerätään verta ja virtsaa. Joillakin käynneillä valmistetaan kuivattuja veripisteitä (DBS) ja plasmanäytteitä säilytetään. Viikon 2 käynti sisältää myös intensiivisiä PK-näytteitä, joissa veri kerätään ennen EFV-annoksen ottamista ja 2, 4, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen jälkeen. Yksilöllisiä annosta voidaan säätää viikon 2 käynnin tulosten perusteella.