Efavirenz (EFV) en niños infectados por VIH y VIH/tuberculosis (TB) coinfectados

Un número cada vez mayor de niños en países con recursos limitados requieren tratamiento tanto para el VIH como para la tuberculosis (TB); sin embargo, las opciones para la terapia antirretroviral (ART) que es compatible con la terapia antituberculosa que contiene rifampicina concurrente son limitadas. Como resultado, el tratamiento de los pacientes coinfectados con VIH/TB sigue siendo difícil debido a las múltiples interacciones farmacológicas, la gran cantidad de píldoras, las toxicidades superpuestas y la posible reconstitución inmunitaria que afecta los resultados del tratamiento.

El uso de EFV en adultos y niños mayores les ha permitido mantener su base de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI, por sus siglas en inglés) mientras reciben terapia contra la TB, incluida la rifampicina. En niños más pequeños con coinfección de TB/VIH, la recomendación de tratamiento de primera línea ha sido el régimen de inhibidores de la transcriptasa inversa de triple nucleósido (INTI). Sin embargo, se ha demostrado que este régimen es menos efectivo que un régimen basado en EFV más NNRTI. Además, los regímenes de triple NRTI en entornos de recursos limitados son costosos y tienen datos limitados en pacientes con TB, y es difícil monitorear las reacciones de hipersensibilidad relacionadas con los medicamentos. Todos estos factores hacen que el EFV sea un agente atractivo para su uso en pacientes pediátricos infectados por el VIH con y sin coinfección de TB. Este estudio evaluará la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética (FC) de EFV cuando se administre en cápsulas abiertas a pacientes pediátricos menores de 3 años, con y sin tratamiento antituberculoso concomitante con rifampicina. Este estudio también investigará polimorfismos genéticos, incluido CYP 2B6, para ayudar a establecer pautas de dosificación.

Este estudio tendrá dos cohortes que se inscribirán al mismo tiempo. La Cohorte I, Paso 1, inscribirá a los bebés infectados por el VIH sin coinfección con TB que sean elegibles para iniciar el TAR. A la cohorte I, paso 1 se le administrará EFV durante un máximo de 24 semanas. La dosis de EFV, en la Cohorte I, Paso 1, variará de 50 mg a 600 mg una vez al día, según el peso y el genotipo CYP 2B6.

Los participantes en el Paso 1 de la Cohorte I que desarrollen TB o síndrome inflamatorio de reconstitución inmune de TB (IRIS) y requieran medicamentos antituberculosos podrán inscribirse en el Paso 2 de la Cohorte I, en el que recibirán terapia antituberculosa que contiene rifampicina y un dosis más alta de EFV (50 mg a 800 mg) para tener en cuenta el impacto anticipado de la rifampicina en las farmacocinéticas de EFV. Si los participantes en la Cohorte I, Paso 2 requieren más de 24 semanas de terapia antituberculosa y no pueden obtener cápsulas de EFV de fuentes en el país, pueden permanecer en el estudio más de 24 semanas hasta que descontinúen la terapia antituberculosa, hasta 36 semanas de duración del estudio.

Los participantes en la Cohorte II serán bebés coinfectados con VIH/TB que son elegibles para TAR y han sido tratados y tolerados con un régimen de tratamiento anti-TB que contiene rifampicina durante al menos 1 semana antes de la inscripción. A los participantes de la Cohorte II se les dará seguimiento mientras reciban terapia antituberculosa con rifampicina y EFV durante 24 semanas; los participantes que no puedan obtener cápsulas de EFV de fuentes en el país al finalizar el estudio pueden permanecer en el estudio hasta que descontinúen la terapia antituberculosa, hasta 36 semanas de duración del estudio. Aproximadamente 10 a 20 de estos participantes de la Cohorte II serán seguidos cada 4 semanas en el estudio y se les proporcionará EFV hasta completar el tratamiento de la TB (hasta 36 semanas de duración del estudio).

Los participantes en ambas cohortes se estratificarán según la edad. Una estratificación incluirá niños de 3 meses a menores de 24 meses de edad, y la segunda estratificación incluirá niños de 24 meses a menores de 36 meses de edad. Luego, los participantes se estratificarán aún más según los polimorfismos del genotipo del citocromo P450, incluido el CYP 2B6. Todos los participantes recibirán un régimen de TAR basado en EFV usando la formulación en cápsula de EFV y dos NRTI (elegidos por el investigador del centro). Las cápsulas de EFV se abrirán en una pequeña cantidad de alimentos o líquidos compatibles, familiares y disponibles localmente (p. ej., fórmula, leche materna extraída, puré de plátano).

Las visitas del estudio se realizarán en la selección, el ingreso y en las Semanas 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24; algunos participantes pueden continuar teniendo una visita cada 4 semanas después de la semana 24 hasta la semana 36. En la mayoría de las visitas, los participantes se someterán a un examen físico, brindarán un historial médico y se les recolectará sangre y orina. En algunas visitas, se prepararán gotas de sangre seca (DBS) y se almacenarán muestras de plasma. La visita de la semana 2 también consistirá en muestras farmacocinéticas intensivas donde se recolectará sangre antes de tomar la dosis de EFV y 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. Se pueden realizar ajustes de dosis individuales en función de los resultados de la visita de la semana 2.