Эфавиренз (EFV) у детей с ВИЧ-инфекцией и коинфекцией ВИЧ/туберкулеза (ТБ)

Все большее число детей в странах с ограниченными ресурсами нуждаются в лечении как от ВИЧ, так и от туберкулеза (ТБ); однако возможности антиретровирусной терапии (АРТ), совместимой с одновременной противотуберкулезной терапией, содержащей рифампицин, ограничены. В результате лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ/ТБ остается трудным из-за множественных взаимодействий лекарств, очень большого количества таблеток, перекрывающихся токсических эффектов и возможного восстановления иммунитета, влияющего на результаты лечения.

Использование EFV у взрослых и детей старшего возраста позволило им сохранить костяк ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) во время лечения ТБ, включая рифампин. У детей младшего возраста с коинфекцией ТБ/ВИЧ рекомендацией первой линии лечения является трехнуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ). Однако было показано, что эта схема менее эффективна, чем схема на основе EFV плюс ННИОТ. Кроме того, схемы с тремя НИОТ в условиях ограниченных ресурсов являются дорогостоящими и имеют ограниченные данные о пациентах с ТБ, а мониторинг реакций гиперчувствительности, связанных с лекарственными препаратами, затруднен. Все эти факторы делают EFV привлекательным средством для лечения ВИЧ-инфицированных детей с коинфекцией ТБ и без нее. В этом исследовании будут оцениваться безопасность, переносимость и фармакокинетика (ФК) EFV при введении в виде открытых капсул педиатрическим пациентам младше 3 лет с сопутствующей противотуберкулезной терапией, содержащей рифампицин, и без нее. В этом исследовании также будут изучены генетические полиморфизмы, в том числе CYP 2B6, чтобы помочь установить рекомендации по дозировке.

В этом исследовании будут две когорты, которые будут зачислены одновременно. В когорту I, этап 1 будут включены ВИЧ-инфицированные младенцы без коинфекции ТБ, которым показано начало АРТ. Когорта I, этап 1, будет получать EFV на срок до 24 недель. Дозировка EFV в когорте I, шаг 1, будет варьироваться от 50 до 600 мг один раз в день в зависимости от веса и генотипа CYP 2B6.

Участники когорты I, этап 1, у которых развился ТБ или воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) и которым требуются противотуберкулезные препараты, будут допущены к включению в когорту I, этап 2, в которой они будут получать противотуберкулезную терапию, содержащую рифампин, и более высокие дозы EFV (от 50 мг до 800 мг) для учета ожидаемого воздействия рифампицина на фармакокинетику EFV. Если участникам когорты I, шаг 2, требуется более 24 недель противотуберкулезной терапии, и они не могут получить капсулы EFV из источников внутри страны, они могут оставаться в исследовании более 24 недель до прекращения противотуберкулезной терапии, вплоть до Продолжительность обучения 36 недель.

Участниками когорты II будут младенцы с коинфекцией ВИЧ/ТБ, которые имеют право на АРТ и получали и переносили схему противотуберкулезного лечения, содержащую рифампицин, в течение как минимум 1 недели до включения в исследование. Участники когорты II будут наблюдаться в течение 24 недель, принимая как противотуберкулезную терапию, содержащую рифампин, так и EFV; участники, которые не смогли получить капсулы EFV из источников внутри страны по завершении исследования, могут оставаться в исследовании до прекращения противотуберкулезной терапии, до 36 недель продолжительности исследования. По оценкам, от 10 до 20 участников из когорты II будут наблюдаться каждые 4 недели исследования и получать EFV до завершения лечения ТБ (до 36 недель исследования).

Участники обеих групп будут разделены по возрасту. Одна стратификация будет включать детей в возрасте от 3 месяцев до 24 месяцев, а вторая стратификация будет включать детей в возрасте от 24 месяцев до 36 месяцев. Затем участники будут дополнительно стратифицированы по полиморфизму генотипа цитохрома P450, включая CYP 2B6. Все участники получат схему АРТ на основе EFV с использованием капсульной формы EFV и двух НИОТ (по выбору исследователя). Капсулы EFV будут открываться в небольшом количестве совместимой, знакомой и доступной в местном масштабе пищи или жидкости (например, смесь, сцеженное грудное молоко, банановое пюре).

Учебные визиты будут проводиться при скрининге, входе и на 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 и 24 неделях; некоторые участники могут продолжать посещать каждые 4 недели после недели 24 до недели 36. В большинстве посещений участники проходят медицинский осмотр, рассказывают историю болезни и собирают кровь и мочу. Во время некоторых посещений будут подготовлены сухие капли крови (DBS) и сохранены образцы плазмы. Визит на 2-й неделе также будет состоять из интенсивных фармакокинетических проб, при которых кровь будет собираться до приема дозы EFV и через 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы. Индивидуальные корректировки дозы могут быть сделаны на основе результатов визита на 2-й неделе.