Efavirenz (EFV) hos HIV-inficerede og HIV/Tuberkulose (TB) samtidig inficerede børn

Et stigende antal børn i ressourcebegrænsede lande kræver behandling for både HIV og tuberkulose (TB); dog er mulighederne for antiretroviral terapi (ART), der er kompatibel med samtidig rifampinholdig anti-TB-terapi, begrænsede. Som et resultat heraf forbliver behandling af HIV/TB-konficerede patienter vanskelig med flere lægemiddelinteraktioner, meget høje pillebyrder, overlappende toksiciteter og mulig immunrekonstitution, der påvirker behandlingsresultaterne.

Brugen af ​​EFV hos voksne og ældre børn har gjort det muligt for dem at bevare deres ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) rygrad, mens de modtager TB-terapi, inklusive rifampin. Hos yngre børn med TB/HIV samtidig infektion har den første behandlingsanbefaling været triple-nucleosid revers transcriptase inhibitor (NRTI) regimet. Imidlertid har dette regime vist sig at være mindre effektivt end et EFV plus NNRTI-baseret regime. Derudover er triple-NRTI-regimer i ressourcebegrænsede indstillinger dyre og har begrænsede data hos patienter med TB, og monitorering for lægemiddelrelaterede overfølsomhedsreaktioner er vanskelig. Alle disse faktorer gør EFV til et attraktivt middel til brug hos HIV-inficerede pædiatriske patienter med og uden TB co-infektion. Denne undersøgelse vil evaluere sikkerheden, tolerancen og farmakokinetik (PK'er) af EFV, når det administreres som åbnede kapsler til pædiatriske patienter yngre end 3 år, med og uden samtidig rifampin-holdig anti-TB-behandling. Denne undersøgelse vil også undersøge genetiske polymorfier, herunder CYP 2B6, for at hjælpe med at etablere doseringsvejledninger.

Denne undersøgelse vil have to kohorter, der tilmeldes på samme tid. Kohorte I, trin 1 vil indskrive HIV-inficerede spædbørn uden TB co-infektion, som er berettiget til påbegyndelse af ART. Kohorte I, trin 1 vil blive administreret EFV i op til 24 uger. EFV-dosering, i kohorte I, trin 1, vil variere fra 50 mg til 600 mg én gang dagligt, baseret på vægt og CYP 2B6-genotype.

Deltagere i Cohort I Trin 1, som udvikler TB eller TB immunreconstitution inflammatory syndrome (IRIS) og har brug for anti-TB-medicin, får lov til at tilmelde sig Cohort I, Trin 2, hvor de vil modtage rifampin-holdig anti-TB-terapi og en højere dosis af EFV (50 mg til 800 mg) for at tage højde for den forventede virkning af rifampin på EFV PK'er. Hvis deltagere i kohorte I, trin 2 har brug for mere end 24 ugers anti-TB-terapi og ikke er i stand til at få EFV-kapsler fra indenlandske kilder, kan de forblive i undersøgelsen i længere tid end 24 uger, indtil anti-TB-behandlingen seponeres, op til 36 ugers studietid.

Deltagere i kohorte II vil være HIV/TB co-inficerede spædbørn, som er kvalificerede til ART og er blevet behandlet med og tolereret en rifampinholdig anti-TB behandlingsregime i mindst 1 uge før tilmelding. Deltagerne i kohorte II vil blive fulgt, mens de tager både rifampin-holdig anti-TB og EFV-behandling i 24 uger; deltagere, der ikke er i stand til at få EFV-kapsler fra indenlandske kilder ved afslutningen af ​​undersøgelsen, kan forblive i undersøgelsen, indtil anti-TB-behandlingen afbrydes, op til 36 ugers undersøgelsesvarighed. Anslået 10 til 20 af disse deltagere fra kohorte II vil blive fulgt hver 4. uge på studiet og givet EFV indtil afslutning af TB-behandling (i op til 36 ugers undersøgelsesvarighed).

Deltagerne i begge kohorter vil blive stratificeret efter alder. Den ene stratificering vil omfatte børn i alderen 3 måneder til under 24 måneder, og den anden stratificering vil omfatte børn på 24 måneder til yngre end 36 måneder. Deltagerne vil derefter blive yderligere stratificeret af cytochrom P450 genotype polymorfismer, herunder CYP 2B6. Alle deltagere vil modtage et EFV-baseret ART-regime, der anvender kapselformuleringen af ​​EFV og to NRTI'er (valgt af stedets investigator). EFV-kapsler åbnes i en lille mængde kompatibel, velkendt og lokalt tilgængelig mad eller væske (f.eks. modermælkserstatning, udmalet modermælk, moset banan).

Studiebesøg vil finde sted ved screening, indrejse og i uge 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 og 24; nogle deltagere kan fortsat have besøg hver 4. uge efter uge 24 indtil uge 36. Ved de fleste besøg vil deltagerne gennemgå en fysisk undersøgelse, give en sygehistorie og få opsamlet blod og urin. Ved nogle besøg vil tørrede blodpletter (DBS) blive klargjort, og plasmaprøver vil blive opbevaret. Uge 2-besøget vil også bestå af intensive PK-prøver, hvor blod vil blive indsamlet før indtagelse af EFV-dosis og 2, 4, 8, 12 og 24 timer efter dosis. Individuelle dosisjusteringer kan foretages baseret på resultaterne fra uge 2-besøget.