Efavirenz (EFV) hos HIV-infiserte og HIV/Tuberkulose (TB) samtidig infiserte barn

Et økende antall barn i ressursbegrensede land krever behandling for både HIV og tuberkulose (TB); alternativene for antiretroviral terapi (ART) som er forenlig med samtidig rifampinholdig anti-TB-terapi er begrenset. Som et resultat av dette er behandling av HIV/TB-konfiserte pasienter fortsatt vanskelig med flere legemiddelinteraksjoner, svært høye pillebyrder, overlappende toksisiteter og mulig immunrekonstitusjon som påvirker behandlingsresultatene.

Bruken av EFV hos voksne og eldre barn har gjort det mulig for dem å opprettholde sin ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI) ryggrad mens de får TB-behandling inkludert rifampin. Hos yngre barn med TB/HIV samtidig infeksjon har førstelinjebehandlingsanbefalingen vært trippelnukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI). Imidlertid har dette regimet vist seg å være mindre effektivt enn et EFV pluss NNRTI-basert regime. I tillegg er trippel-NRTI-regimer i ressursbegrensede miljøer kostbare og har begrensede data hos pasienter med TB, og overvåking for legemiddelrelaterte overfølsomhetsreaksjoner er vanskelig. Alle disse faktorene gjør EFV til et attraktivt middel for bruk hos HIV-infiserte pediatriske pasienter med og uten TB samtidig infeksjon. Denne studien vil evaluere sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken (PK) til EFV når det administreres som åpnede kapsler til pediatriske pasienter yngre enn 3 år, med og uten samtidig rifampinholdig anti-TB-behandling. Denne studien vil også undersøke genetiske polymorfismer, inkludert CYP 2B6, for å hjelpe med å etablere retningslinjer for dosering.

Denne studien vil ha to kull som vil melde seg på samtidig. Kohort I, trinn 1 vil registrere HIV-infiserte spedbarn uten TB-konfeksjon som er kvalifisert for initiering av ART. Kohort I, trinn 1 vil bli administrert EFV i opptil 24 uker. EFV-dosering, i kohort I, trinn 1, vil variere fra 50 mg til 600 mg én gang daglig, basert på vekt og CYP 2B6-genotype.

Deltakere i kohort I trinn 1 som utvikler TB eller TB immunrekonstitusjon inflammatorisk syndrom (IRIS) og trenger anti-TB medisiner, vil få lov til å registrere seg i Cohort I, trinn 2, der de vil motta rifampinholdig anti-TB terapi og en høyere dose av EFV (50 mg til 800 mg) for å forklare den forventede effekten av rifampin på EFV PK. Hvis deltakerne i kohort I, trinn 2 trenger mer enn 24 uker med anti-TB-terapi og ikke er i stand til å skaffe EFV-kapsler fra kilder i landet, kan de forbli i studien i mer enn 24 uker til de avslutter anti-TB-behandlingen, opp til 36 uker studietid.

Deltakere i Cohort II vil være HIV/TB-samfiserte spedbarn som er kvalifisert for ART og har blitt behandlet med og tolerert et rifampinholdig anti-TB-behandlingsregime i minst 1 uke før registrering. Deltakere i Cohort II vil bli fulgt mens de tar både rifampinholdig anti-TB og EFV-behandling i 24 uker; deltakere som ikke er i stand til å skaffe EFV-kapsler fra kilder i landet ved avslutningen av studien, kan forbli i studien inntil anti-TB-behandlingen avsluttes, opptil 36 ukers studievarighet. Anslagsvis 10 til 20 av disse deltakerne fra Cohort II vil bli fulgt hver 4. uke på studien og gitt EFV frem til fullført TB-behandling (i opptil 36 ukers studievarighet).

Deltakere i begge kull vil bli stratifisert ut fra alder. En stratifisering vil inkludere barn 3 måneder til yngre enn 24 måneder, og den andre stratifiseringen vil inkludere barn 24 måneder til yngre enn 36 måneder. Deltakerne vil deretter bli ytterligere stratifisert av cytokrom P450 genotype polymorfismer, inkludert CYP 2B6. Alle deltakere vil motta et EFV-basert ART-regime som bruker kapselformuleringen av EFV og to NRTIer (valgt av stedsforsker). EFV-kapsler åpnes i en liten mengde kompatibel, kjent og lokalt tilgjengelig mat eller væske (f.eks. formel, utpresset morsmelk, moset banan).

Studiebesøk vil finne sted ved screening, inngang og i uke 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 og 24; noen deltakere kan fortsette å ha besøk hver 4. uke etter uke 24 til uke 36. Ved de fleste besøk vil deltakerne gjennomgå en fysisk undersøkelse, gi en sykehistorie og få tatt opp blod og urin. Ved noen besøk vil tørkede blodflekker (DBS) bli preparert og plasmaprøver vil bli lagret. Uke 2-besøket vil også bestå av intensive PK-prøver hvor blod vil bli tatt før inntak av EFV-dosen og 2, 4, 8, 12 og 24 timer etter dosen. Individuelle dosejusteringer kan gjøres basert på resultatene fra uke 2-besøket.