Efavirenz (EFV) bei HIV-infizierten und HIV/Tuberkulose (TB)-koinfizierten Kindern

Immer mehr Kinder in Ländern mit begrenzten Ressourcen müssen sowohl wegen HIV als auch wegen Tuberkulose (TB) behandelt werden; Die Optionen für eine antiretrovirale Therapie (ART), die mit einer gleichzeitigen Rifampin-haltigen Anti-TB-Therapie vereinbar ist, sind jedoch begrenzt. Infolgedessen bleibt die Behandlung von HIV/TB-koinfizierten Patienten schwierig, da mehrere Arzneimittelwechselwirkungen, sehr hohe Pillenbelastungen, sich überschneidende Toxizitäten und eine mögliche Immunrekonstitution die Behandlungsergebnisse beeinträchtigen.

Die Anwendung von EFV bei Erwachsenen und älteren Kindern hat es ihnen ermöglicht, ihr nicht-nukleosidisches Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI)-Rückgrat aufrechtzuerhalten, während sie eine TB-Therapie einschließlich Rifampin erhalten. Bei jüngeren Kindern mit TB/HIV-Koinfektion war die Therapieempfehlung der ersten Wahl die Dreifachnukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)-Therapie. Es hat sich jedoch gezeigt, dass dieses Regime weniger wirksam ist als ein auf EFV plus NNRTI basierendes Regime. Darüber hinaus sind Triple-NRTI-Therapien in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen kostspielig und haben nur begrenzte Daten bei Patienten mit TB, und die Überwachung auf arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen ist schwierig. All diese Faktoren machen EFV zu einem attraktiven Mittel zur Anwendung bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten mit und ohne TB-Koinfektion. Diese Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PKs) von EFV bei Verabreichung als geöffnete Kapseln an pädiatrische Patienten unter 3 Jahren mit und ohne gleichzeitige Rifampin-haltige Anti-TB-Therapie bewerten. Diese Studie wird auch genetische Polymorphismen, einschließlich CYP 2B6, untersuchen, um bei der Festlegung von Dosierungsrichtlinien zu helfen.

Diese Studie wird zwei Kohorten haben, die sich gleichzeitig einschreiben werden. In Kohorte I, Schritt 1 werden HIV-infizierte Säuglinge ohne TB-Koinfektion aufgenommen, die für den Beginn einer ART in Frage kommen. Kohorte I, Schritt 1 wird EFV für bis zu 24 Wochen verabreicht. Die EFV-Dosierung in Kohorte I, Stufe 1, reicht von 50 mg bis 600 mg einmal täglich, basierend auf dem Gewicht und dem CYP 2B6-Genotyp.

Teilnehmer an Kohorte I, Stufe 1, die TB oder ein entzündliches TB-Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) entwickeln und Anti-TB-Medikamente benötigen, dürfen sich in Kohorte I, Stufe 2, einschreiben, in der sie eine Rifampin-haltige Anti-TB-Therapie erhalten und a höhere EFV-Dosis (50 mg bis 800 mg), um die erwartete Wirkung von Rifampin auf EFV-PKs zu berücksichtigen. Wenn Teilnehmer in Kohorte I, Schritt 2 mehr als 24 Wochen Anti-TB-Therapie benötigen und keine EFV-Kapseln aus einheimischen Quellen beziehen können, können sie länger als 24 Wochen bis zum Absetzen der Anti-TB-Therapie an der Studie bleiben 36 Wochen Studiendauer.

Teilnehmer an Kohorte II sind HIV/TB-koinfizierte Säuglinge, die für ART in Frage kommen und mindestens 1 Woche vor der Aufnahme mit einem Rifampin-haltigen Anti-TB-Behandlungsschema behandelt und vertragen wurden. Die Teilnehmer der Kohorte II werden während der 24-wöchigen Einnahme sowohl der Rifampin-haltigen Anti-TB- als auch der EFV-Therapie beobachtet; Teilnehmer, die am Ende der Studie keine EFV-Kapseln aus inländischen Quellen erhalten können, können bis zum Absetzen der Anti-TB-Therapie an der Studie bleiben, bis zu 36 Wochen Studiendauer. Geschätzte 10 bis 20 dieser Teilnehmer aus Kohorte II werden alle 4 Wochen in der Studie nachbeobachtet und erhalten EFV bis zum Abschluss der TB-Behandlung (für bis zu 36 Wochen Studiendauer).

Die Teilnehmer beider Kohorten werden nach Alter stratifiziert. Eine Schichtung umfasst Kinder im Alter von 3 Monaten bis jünger als 24 Monate, und die zweite Schichtung umfasst Kinder im Alter von 24 Monaten bis jünger als 36 Monate. Die Teilnehmer werden dann weiter nach Cytochrom-P450-Genotyp-Polymorphismen, einschließlich CYP 2B6, stratifiziert. Alle Teilnehmer erhalten ein EFV-basiertes ART-Schema unter Verwendung der Kapselformulierung von EFV und zwei NRTIs (vom Prüfarzt des Standorts ausgewählt). EFV-Kapseln werden in einer kleinen Menge kompatibler, vertrauter und lokal erhältlicher Lebensmittel oder Flüssigkeiten (z. B. Formel, abgepumpte Muttermilch, Bananenpüree) geöffnet.

Studienbesuche finden beim Screening, beim Eintritt und in den Wochen 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 und 24 statt; Einige Teilnehmer können nach Woche 24 bis Woche 36 weiterhin alle 4 Wochen einen Besuch bekommen. Bei den meisten Besuchen werden sich die Teilnehmer einer körperlichen Untersuchung unterziehen, eine Anamnese erheben und Blut und Urin sammeln lassen. Bei einigen Besuchen werden getrocknete Blutflecken (DBS) präpariert und Plasmaproben gelagert. Der Besuch in Woche 2 besteht auch aus intensiven PK-Probenentnahmen, bei denen Blut vor der Einnahme der EFV-Dosis und 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden nach der Dosis entnommen wird. Basierend auf den Ergebnissen des Besuchs in Woche 2 können individuelle Dosisanpassungen vorgenommen werden.