Efavirenz (EFV) nei bambini con infezione da HIV e coinfezione da HIV/tubercolosi (TB)

Un numero crescente di bambini nei paesi con risorse limitate richiede cure sia per l'HIV che per la tubercolosi (TBC); tuttavia, le opzioni per la terapia antiretrovirale (ART) compatibile con la concomitante terapia anti-TBC contenente rifampicina sono limitate. Di conseguenza, il trattamento dei pazienti coinfetti da HIV/TBC rimane difficile con molteplici interazioni farmacologiche, carichi di pillole molto elevati, tossicità sovrapposte e possibile ricostituzione immunitaria che influiscono sui risultati del trattamento.

L'uso di EFV negli adulti e nei bambini più grandi ha permesso loro di mantenere la spina dorsale dell'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) durante la terapia per la tubercolosi, inclusa la rifampicina. Nei bambini più piccoli con coinfezione TB/HIV, la raccomandazione terapeutica di prima linea è stata l'inibitore della trascrittasi inversa a triplo nucleoside (NRTI). Tuttavia, questo regime ha dimostrato di essere meno efficace di un regime basato su EFV più NNRTI. Inoltre, i regimi a triplo NRTI in contesti con risorse limitate sono costosi e dispongono di dati limitati nei pazienti con tubercolosi e il monitoraggio delle reazioni di ipersensibilità correlate al farmaco è difficile. Tutti questi fattori rendono EFV un agente attraente per l'uso in pazienti pediatrici con infezione da HIV con e senza coinfezione da TB. Questo studio valuterà la sicurezza, la tolleranza e la farmacocinetica (PK) di EFV quando somministrato come capsule aperte a pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni, con e senza concomitante terapia anti-TBC contenente rifampicina. Questo studio esaminerà anche i polimorfismi genetici, incluso il CYP 2B6, per aiutare a stabilire linee guida sul dosaggio.

Questo studio avrà due coorti che si iscriveranno contemporaneamente. La coorte I, Fase 1 arruolerà i neonati con infezione da HIV senza coinfezione da TB che sono idonei per l'inizio dell'ART. Coorte I, Fase 1 verrà somministrato EFV per un massimo di 24 settimane. Il dosaggio di EFV, nella coorte I, passaggio 1, varierà da 50 mg a 600 mg una volta al giorno, in base al peso e al genotipo CYP 2B6.

I partecipanti alla Coorte I Fase 1 che sviluppano TB o sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) TB e richiedono farmaci anti-TB saranno autorizzati a iscriversi alla Coorte I, Fase 2, in cui riceveranno terapia anti-TB contenente rifampicina e un dose più elevata di EFV (da 50 mg a 800 mg) per tenere conto dell'impatto previsto della rifampicina sulle PK di EFV. Se i partecipanti alla Coorte I, Fase 2 richiedono più di 24 settimane di terapia anti-TB e non sono in grado di ottenere capsule di EFV da fonti nazionali, possono rimanere nello studio per più di 24 settimane fino all'interruzione della terapia anti-TB, fino a Durata dello studio di 36 settimane.

I partecipanti alla Coorte II saranno neonati coinfetti da HIV/TB che sono idonei per l'ART e che sono stati trattati e tollerati con un regime di trattamento anti-TBC contenente rifampicina per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. I partecipanti alla coorte II saranno seguiti durante l'assunzione sia della terapia anti-TBC contenente rifampicina che della terapia EFV per 24 settimane; i partecipanti che non sono in grado di ottenere capsule di EFV da fonti nazionali alla conclusione dello studio possono rimanere nello studio fino all'interruzione della terapia anti-TBC, fino a 36 settimane di durata dello studio. Si stima che da 10 a 20 di questi partecipanti della Coorte II saranno seguiti ogni 4 settimane durante lo studio e riceveranno EFV fino al completamento del trattamento della tubercolosi (per una durata dello studio fino a 36 settimane).

I partecipanti in entrambe le coorti saranno stratificati in base all'età. Una stratificazione includerà bambini di età compresa tra 3 mesi e meno di 24 mesi e la seconda stratificazione includerà bambini di età compresa tra 24 mesi e meno di 36 mesi. I partecipanti saranno quindi ulteriormente stratificati in base ai polimorfismi del genotipo del citocromo P450, incluso il CYP 2B6. Tutti i partecipanti riceveranno un regime ART basato su EFV utilizzando la formulazione in capsule di EFV e due NRTI (scelti dal ricercatore del sito). Le capsule EFV verranno aperte in una piccola quantità di cibo o liquido compatibile, familiare e disponibile localmente (ad es. Formula, latte materno estratto, purea di banana).

Le visite di studio avverranno allo screening, all'ingresso e alle settimane 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 e 24; alcuni partecipanti possono continuare ad avere una visita ogni 4 settimane dopo la settimana 24 fino alla settimana 36. Nella maggior parte delle visite, i partecipanti si sottoporranno a un esame fisico, forniranno una storia medica e raccoglieranno sangue e urina. In alcune visite, verranno preparate macchie di sangue essiccato (DBS) e verranno conservati campioni di plasma. La visita della settimana 2 consisterà anche in campionamenti farmacocinetici intensivi in ​​cui il sangue verrà raccolto prima di assumere la dose di EFV e a 2, 4, 8, 12 e 24 ore dopo la dose. Gli aggiustamenti della dose individuale possono essere effettuati in base ai risultati della visita della settimana 2.