Efavirenz (EFV) chez les enfants infectés par le VIH et co-infectés par le VIH/la tuberculose (TB)

Un nombre croissant d'enfants dans les pays à ressources limitées ont besoin d'un traitement à la fois pour le VIH et la tuberculose (TB) ; cependant, les options de traitement antirétroviral (TAR) compatibles avec un traitement antituberculeux concomitant contenant de la rifampicine sont limitées. En conséquence, le traitement des patients co-infectés par le VIH/TB reste difficile avec de multiples interactions médicamenteuses, des charges de pilules très élevées, des toxicités qui se chevauchent et une possible reconstitution immunitaire affectant les résultats du traitement.

L'utilisation de l'EFV chez les adultes et les enfants plus âgés leur a permis de conserver leur squelette d'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) tout en recevant un traitement antituberculeux comprenant la rifampicine. Chez les enfants plus jeunes co-infectés par la tuberculose et le VIH, la recommandation de traitement de première intention est le régime d'inhibiteurs trinucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Cependant, ce régime s'est avéré moins efficace qu'un régime à base d'EFV et d'INNTI. En outre, les schémas thérapeutiques à triple INTI dans les pays à ressources limitées sont coûteux et disposent de données limitées chez les patients atteints de tuberculose, et la surveillance des réactions d'hypersensibilité liées aux médicaments est difficile. Tous ces facteurs font de l'EFV un agent attrayant pour une utilisation chez les patients pédiatriques infectés par le VIH avec et sans co-infection tuberculeuse. Cette étude évaluera l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) de l'EFV lorsqu'il est administré sous forme de gélules ouvertes à des patients pédiatriques de moins de 3 ans, avec et sans traitement antituberculeux concomitant contenant de la rifampicine. Cette étude examinera également les polymorphismes génétiques, y compris le CYP 2B6, pour aider à établir des directives de dosage.

Cette étude aura deux cohortes qui s'inscriront en même temps. La cohorte I, étape 1 recrutera des nourrissons infectés par le VIH sans co-infection tuberculeuse qui sont éligibles pour l'initiation du TAR. La cohorte I, étape 1 recevra l'EFV pendant 24 semaines maximum. La dose d'EFV, dans la cohorte I, étape 1, ira de 50 mg à 600 mg une fois par jour, en fonction du poids et du génotype CYP 2B6.

Les participants de la cohorte I, étape 1, qui développent une tuberculose ou un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) et qui ont besoin de médicaments antituberculeux seront autorisés à s'inscrire dans la cohorte I, étape 2, dans laquelle ils recevront un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine et un une dose plus élevée d'EFV (50 mg à 800 mg) pour tenir compte de l'impact anticipé de la rifampicine sur les pharmacocinétiques de l'EFV. Si les participants de la cohorte I, étape 2 ont besoin de plus de 24 semaines de traitement antituberculeux et ne sont pas en mesure d'obtenir des gélules d'EFV auprès de sources nationales, ils peuvent participer à l'étude plus de 24 semaines jusqu'à l'arrêt du traitement antituberculeux, jusqu'à Durée de l'étude de 36 semaines.

Les participants de la cohorte II seront des nourrissons co-infectés par le VIH/tuberculose qui sont éligibles pour le TAR et qui ont été traités et toléré un schéma thérapeutique antituberculeux contenant de la rifampicine pendant au moins 1 semaine avant l'inscription. Les participants de la cohorte II seront suivis tout en prenant à la fois un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine et un traitement par EFV pendant 24 semaines ; les participants incapables d'obtenir des gélules d'EFV auprès de sources nationales à la fin de l'étude peuvent rester dans l'étude jusqu'à l'arrêt du traitement antituberculeux, jusqu'à 36 semaines de durée d'étude. On estime que 10 à 20 de ces participants de la cohorte II seront suivis toutes les 4 semaines pendant l'étude et recevront de l'EFV jusqu'à la fin du traitement antituberculeux (pour une durée d'étude allant jusqu'à 36 semaines).

Les participants des deux cohortes seront stratifiés en fonction de l'âge. Une stratification comprendra les enfants de 3 mois à moins de 24 mois, et la deuxième stratification comprendra les enfants de 24 mois à moins de 36 mois. Les participants seront ensuite stratifiés davantage par les polymorphismes du génotype du cytochrome P450, y compris le CYP 2B6. Tous les participants recevront un régime de TAR à base d'EFV utilisant la formulation en capsule d'EFV et deux INTI (choisis par l'investigateur du site). Les gélules d'EFV seront ouvertes dans une petite quantité d'aliments ou de liquides compatibles, familiers et disponibles localement (par exemple, lait maternisé, lait maternel exprimé, purée de banane).

Les visites d'étude auront lieu lors de la sélection, de l'entrée et aux semaines 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 et 24 ; certains participants peuvent continuer à avoir une visite toutes les 4 semaines après la semaine 24 jusqu'à la semaine 36. Lors de la plupart des visites, les participants subiront un examen physique, donneront un historique médical et subiront des prélèvements de sang et d'urine. Lors de certaines visites, des gouttes de sang séché (DBS) seront préparées et des échantillons de plasma seront conservés. La visite de la semaine 2 consistera également en des prélèvements PK intensifs où le sang sera prélevé avant de prendre la dose d'EFV et à 2, 4, 8, 12 et 24 heures après la dose. Des ajustements de dose individuels peuvent être effectués en fonction des résultats de la visite de la semaine 2.