Efavirenz (EFV) em crianças infectadas por HIV e coinfectadas por HIV/Tuberculose (TB)

Um número crescente de crianças em países com recursos limitados requer tratamento para HIV e tuberculose (TB); no entanto, as opções de terapia antirretroviral (ART) compatível com a terapia anti-TB concomitante contendo rifampicina são limitadas. Como resultado, o tratamento de pacientes coinfectados com HIV/TB permanece difícil com múltiplas interações medicamentosas, cargas muito altas de comprimidos, toxicidades sobrepostas e possível reconstituição imune afetando os resultados do tratamento.

O uso de EFV em adultos e crianças mais velhas permitiu que eles mantivessem sua estrutura de inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTI) enquanto recebiam terapia para TB, incluindo rifampicina. Em crianças mais jovens com coinfecção TB/HIV, a recomendação de tratamento de primeira linha tem sido o esquema de inibidores da transcriptase reversa (ITRN) com três nucleosídeos. No entanto, este regime demonstrou ser menos eficaz do que um regime baseado em EFV mais NNRTI. Além disso, regimes triplos de NRTI em locais com recursos limitados são caros e têm dados limitados em pacientes com TB, e o monitoramento de reações de hipersensibilidade relacionadas a medicamentos é difícil. Todos esses fatores tornam o EFV um agente atraente para uso em pacientes pediátricos infectados pelo HIV com e sem coinfecção por TB. Este estudo avaliará a segurança, tolerância e farmacocinética (PKs) do EFV quando administrado em cápsulas abertas a pacientes pediátricos com menos de 3 anos de idade, com e sem terapia anti-TB concomitante contendo rifampicina. Este estudo também investigará polimorfismos genéticos, incluindo CYP 2B6, para ajudar a estabelecer diretrizes de dosagem.

Este estudo terá duas coortes que se inscreverão ao mesmo tempo. Coorte I, Etapa 1 incluirá bebês infectados pelo HIV sem co-infecção por TB que são elegíveis para o início da TARV. Coorte I, Etapa 1 será administrado EFV por até 24 semanas. A dosagem de EFV, na Coorte I, Etapa 1, variará de 50 mg a 600 mg uma vez ao dia, com base no peso e no genótipo CYP 2B6.

Os participantes da Coorte I Etapa 1 que desenvolverem TB ou síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) da TB e necessitarem de medicamentos anti-TB poderão se inscrever na Coorte I, Etapa 2, na qual receberão terapia anti-TB contendo rifampicina e um dose mais alta de EFV (50 mg a 800 mg) para contabilizar o impacto antecipado da rifampicina em EFV PKs. Se os participantes da Coorte I, Etapa 2 precisarem de mais de 24 semanas de terapia anti-TB e não conseguirem obter cápsulas de EFV de fontes locais, eles podem permanecer no estudo por mais de 24 semanas até a descontinuação da terapia anti-TB, até Duração do estudo de 36 semanas.

Os participantes da Coorte II serão bebês coinfectados com HIV/TB que são elegíveis para TARV e foram tratados e tolerados com um regime de tratamento anti-TB contendo rifampicina por pelo menos 1 semana antes da inscrição. Os participantes da Coorte II serão acompanhados durante o tratamento com anti-TB contendo rifampicina e EFV por 24 semanas; os participantes incapazes de obter cápsulas de EFV de fontes locais na conclusão do estudo podem permanecer no estudo até a descontinuação da terapia anti-TB, até 36 semanas de duração do estudo. Estima-se que 10 a 20 desses participantes da Coorte II serão acompanhados a cada 4 semanas no estudo e receberão EFV até a conclusão do tratamento de TB (por até 36 semanas de duração do estudo).

Os participantes em ambas as coortes serão estratificados com base na idade. Uma estratificação incluirá crianças de 3 meses a menos de 24 meses de idade, e a segunda estratificação incluirá crianças de 24 meses a menos de 36 meses de idade. Os participantes serão posteriormente estratificados por polimorfismos do genótipo do citocromo P450, incluindo CYP 2B6. Todos os participantes receberão um regime de ART baseado em EFV usando a formulação em cápsula de EFV e dois NRTIs (escolhidos pelo investigador do centro). As cápsulas de EFV serão abertas em uma pequena quantidade de alimento ou líquido compatível, familiar e localmente disponível (por exemplo, fórmula, leite materno ordenhado, purê de banana).

As visitas do estudo ocorrerão na triagem, entrada e nas semanas 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 e 24; alguns participantes podem continuar a receber visitas a cada 4 semanas após a semana 24 até a semana 36. Na maioria das visitas, os participantes serão submetidos a um exame físico, fornecerão um histórico médico e coletarão sangue e urina. Em algumas visitas, amostras de sangue seco (DBS) serão preparadas e amostras de plasma serão armazenadas. A visita da Semana 2 também consistirá em amostras intensivas de PK onde o sangue será coletado antes de tomar a dose de EFV e 2, 4, 8, 12 e 24 horas após a dose. Ajustes de dose individuais podem ser feitos com base nos resultados da visita da Semana 2.