Efavirenz (EFV) bij hiv-geïnfecteerde en hiv/tuberculose (tbc) gecoïnfecteerde kinderen

Een toenemend aantal kinderen in landen met beperkte middelen heeft behandeling nodig voor zowel hiv als tuberculose (tbc); de opties voor antiretrovirale therapie (ART) die compatibel is met gelijktijdige rifampicinebevattende antitbc-therapie zijn echter beperkt. Als gevolg hiervan blijft de behandeling van met hiv/tbc geïnfecteerde patiënten moeilijk met meerdere geneesmiddelinteracties, zeer hoge pillasten, overlappende toxiciteiten en mogelijke immuunreconstitutie die de behandelingsresultaten beïnvloedt.

Door het gebruik van EFV bij volwassenen en oudere kinderen konden ze hun non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) -ruggengraat behouden terwijl ze tbc-therapie kregen, waaronder rifampicine. Bij jongere kinderen met co-infectie met tbc/hiv was de aanbeveling voor eerstelijnsbehandeling de triple-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI)-behandeling. Het is echter aangetoond dat dit regime minder effectief is dan een op EFV plus NNRTI gebaseerd regime. Bovendien zijn triple-NRTI-regimes in omgevingen met beperkte middelen kostbaar en hebben ze beperkte gegevens bij patiënten met tbc, en is het moeilijk om te controleren op geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheidsreacties. Al deze factoren maken EFV tot een aantrekkelijk middel voor gebruik bij hiv-geïnfecteerde pediatrische patiënten met en zonder tbc-co-infectie. Deze studie zal de veiligheid, tolerantie en farmacokinetiek (PK's) van EFV evalueren bij toediening als geopende capsules aan pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar, met en zonder gelijktijdige rifampicine-bevattende anti-tbc-therapie. Deze studie zal ook genetische polymorfismen onderzoeken, waaronder CYP 2B6, om doseringsrichtlijnen op te stellen.

Deze studie zal twee cohorten hebben die zich tegelijkertijd zullen inschrijven. Cohort I, stap 1 zal HIV-geïnfecteerde baby's inschrijven zonder tbc-co-infectie die in aanmerking komen voor het starten van ART. Cohort I, stap 1 krijgt maximaal 24 weken EFV toegediend. De EFV-dosering in cohort I, stap 1, varieert van 50 mg tot 600 mg eenmaal daags, op basis van gewicht en CYP 2B6-genotype.

Deelnemers aan cohort I stap 1 die tbc of tbc-immunoreconstitutie-inflammatoir syndroom (IRIS) ontwikkelen en anti-tbc-medicatie nodig hebben, mogen zich inschrijven voor cohort I, stap 2, waarin ze rifampicine-bevattende anti-tbc-therapie en een hogere dosis EFV (50 mg tot 800 mg) om rekening te houden met de verwachte impact van rifampicine op EFV PK's. Als deelnemers aan cohort I, stap 2 meer dan 24 weken anti-tbc-therapie nodig hebben en geen EFV-capsules kunnen krijgen van bronnen in het land, kunnen ze langer dan 24 weken in het onderzoek blijven totdat de anti-tbc-therapie wordt stopgezet, tot maximaal 36 weken studieduur.

Deelnemers aan cohort II zijn met hiv/tbc gecoïnfecteerde baby's die in aanmerking komen voor ART en die zijn behandeld met en een rifampicinebevattend antitbc-behandelingsregime hebben verdragen gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving. Deelnemers aan cohort II zullen worden gevolgd terwijl ze gedurende 24 weken zowel rifampicine-bevattende anti-tbc- als EFV-therapie gebruiken; deelnemers die aan het einde van de studie geen EFV-capsules uit lokale bronnen kunnen verkrijgen, mogen aan de studie blijven totdat de anti-tbc-therapie wordt stopgezet, tot een studieduur van 36 weken. Naar schatting 10 tot 20 van deze deelnemers uit cohort II zullen tijdens de studie elke 4 weken worden gevolgd en EFV krijgen tot voltooiing van de tbc-behandeling (gedurende een studieduur van maximaal 36 weken).

Deelnemers in beide cohorten worden gestratificeerd op basis van leeftijd. Eén stratificatie omvat kinderen van 3 maanden tot jonger dan 24 maanden, en de tweede stratificatie omvat kinderen van 24 maanden tot jonger dan 36 maanden. Deelnemers worden vervolgens verder gestratificeerd op basis van polymorfismen van het cytochroom P450-genotype, waaronder CYP 2B6. Alle deelnemers krijgen een op EFV gebaseerd ART-regime met de capsuleformulering van EFV en twee NRTI's (gekozen door de onderzoeker van de locatie). EFV-capsules worden geopend in een kleine hoeveelheid compatibel, vertrouwd en lokaal verkrijgbaar voedsel of vloeistof (bijv. Formule, afgekolfde moedermelk, geprakte banaan).

Studiebezoeken vinden plaats bij screening, binnenkomst en in week 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 en 24; sommige deelnemers kunnen na week 24 tot week 36 om de 4 weken een bezoek krijgen. Bij de meeste bezoeken ondergaan deelnemers een lichamelijk onderzoek, geven ze een medische geschiedenis op en laten ze bloed en urine verzamelen. Bij sommige bezoeken worden gedroogde bloedspots (DBS) bereid en worden plasmamonsters bewaard. Het bezoek in week 2 zal ook bestaan ​​uit intensieve PK-monsters waarbij bloed wordt verzameld voorafgaand aan het innemen van de EFV-dosis en 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis. Individuele dosisaanpassingen kunnen worden gemaakt op basis van de resultaten van het bezoek in week 2.