Efavirenz (EFV) u dětí infikovaných HIV a HIV/tuberkulózou (TB) koinfikovaných dětí

Rostoucí počet dětí v zemích s omezenými zdroji vyžaduje léčbu HIV i tuberkulózy (TBC); avšak možnosti antiretrovirové terapie (ART), která je kompatibilní se současnou anti-TB terapií obsahující rifampin, jsou omezené. Výsledkem je, že léčba pacientů koinfikovaných HIV/TB zůstává obtížná s četnými lékovými interakcemi, velmi vysokým zatížením pilulkami, překrývajícími se toxicitami a možnou imunitní rekonstitucí ovlivňující výsledky léčby.

Použití EFV u dospělých a starších dětí jim umožnilo zachovat si základní nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI) při léčbě TBC včetně rifampinu. U mladších dětí s koinfekcí TBC/HIV byl léčebným doporučením první volby režim trojnásobného nukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NRTI). Ukázalo se však, že tento režim je méně účinný než režim založený na EFV plus NNRTI. Kromě toho jsou režimy trojité NRTI v podmínkách s omezenými zdroji nákladné a mají omezené údaje u pacientů s TBC a sledování reakcí přecitlivělosti souvisejících s léky je obtížné. Všechny tyto faktory činí EFV atraktivním prostředkem pro použití u pediatrických pacientů infikovaných HIV s koinfekcí TBC i bez ní. Tato studie vyhodnotí bezpečnost, toleranci a farmakokinetiku (PK) EFV při podávání jako otevřené tobolky pediatrickým pacientům mladším než 3 roky, se současnou anti-TB terapií obsahující rifampin a bez ní. Tato studie bude také zkoumat genetické polymorfismy, včetně CYP 2B6, aby pomohla stanovit pokyny pro dávkování.

Tato studie bude mít dvě kohorty, které se zapíší současně. Kohorta I, krok 1 zahrne děti infikované HIV bez koinfekce TBC, které jsou způsobilé pro zahájení ART. Kohortě I, Krok 1 bude podáván EFV po dobu až 24 týdnů. Dávkování EFV v kohortě I, krok 1, se bude pohybovat od 50 mg do 600 mg jednou denně, na základě hmotnosti a genotypu CYP 2B6.

Účastníci kohorty I, krok 1, u kterých se rozvine TBC nebo TBC imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS) a potřebují léky proti TBC, se budou moci zapsat do kohorty I, Krok 2, ve které budou dostávat léčbu proti TBC obsahující rifampin a vyšší dávka EFV (50 mg až 800 mg), aby se zohlednil očekávaný dopad rifampinu na EFV PK. Pokud účastníci kohorty I, krok 2, vyžadují více než 24 týdnů léčby proti TBC a nejsou schopni získat tobolky EFV ze zdrojů v dané zemi, mohou zůstat ve studii déle než 24 týdnů do ukončení léčby proti TBC, a to až do výše Délka studia 36 týdnů.

Účastníky kohorty II budou kojenci koinfikovaní HIV/TB, kteří jsou způsobilí pro ART a byli léčeni a tolerovali léčebný režim proti TBC obsahující rifampin po dobu alespoň 1 týdne před zařazením. Účastníci kohorty II budou sledováni, zatímco užívají anti-TB i EFV terapii obsahující rifampin po dobu 24 týdnů; účastníci, kteří na konci studie nebyli schopni získat kapsle EFV ze zdrojů v dané zemi, mohou ve studii setrvat až do přerušení léčby proti TBC, a to až do doby trvání studie 36 týdnů. Odhaduje se, že 10 až 20 těchto účastníků z kohorty II bude sledováno každé 4 týdny ve studii a bude jim poskytnuta EFV až do dokončení léčby TBC (po dobu trvání studie až 36 týdnů).

Účastníci v obou kohortách budou stratifikováni podle věku. Jedna stratifikace bude zahrnovat děti od 3 měsíců do mladší než 24 měsíců a druhá stratifikace bude zahrnovat děti ve věku 24 měsíců až mladší než 36 měsíců. Účastníci budou dále stratifikováni podle polymorfismů genotypu cytochromu P450, včetně CYP 2B6. Všichni účastníci dostanou režim ART založený na EFV s použitím kapslové formulace EFV a dvou NRTI (zvoleno zkoušejícím na místě). Kapsle EFV budou otevřeny do malého množství kompatibilního, známého a místně dostupného jídla nebo tekutiny (např. umělá výživa, odsáté mateřské mléko, rozmačkaný banán).

Studijní návštěvy se uskuteční při screeningu, vstupu a v týdnech 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 a 24; někteří účastníci mohou pokračovat v návštěvách každé 4 týdny po týdnu 24 až do týdne 36. Při většině návštěv účastníci podstoupí fyzickou prohlídku, poskytnou anamnézu a odeberou krev a moč. Při některých návštěvách budou připraveny suché krevní skvrny (DBS) a uloženy vzorky plazmy. Návštěva v týdnu 2 bude také sestávat z intenzivních odběrů PK, kde bude odebrána krev před podáním dávky EFV a 2, 4, 8, 12 a 24 hodin po dávce. Individuální úpravy dávky mohou být provedeny na základě výsledků z návštěvy v týdnu 2.