Leberin perinnöllisen optisen neuropatian (LHON) rAAV2-ND4-hoidon turvallisuus- ja tehokkuustutkimus (rAAV2-ND4)
sunnuntai 7. tammikuuta 2018 päivittänyt: Bin Li
Turvallisuus- ja tehotutkimus yhdestä lasiaisensisäisestä rAAV2-ND4-injektiosta Leberin perinnöllisen optisen neuropatian hoitoon
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida Leberin perinnöllisen optisen neuropatian rAAV2-ND4-hoidon turvallisuutta ja tehoa 11778 LHON-mutaation kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) on äidin perinnöllinen silmäsairaus, joka liittyy mtDNA:n mutaatioon. Yleisin ilmentymä on näönmenetys, joka johtuu hengitysketjun entsyymien kompleksin toimintahäiriöstä, mikä johtaa lisääntyneeseen oksidatiivisen stressin entsyymien tuotantoon.
Materiaali ja menetelmä Seitsemää potilasta, joilla oli 11778 LHON-mutaatio, hoidettiin satunnaisesti yhdellä IVT-injektiolla yhdistelmä-Adeno-Associated Virus-NADH -dehydrogenaasia, alayksikkö 4 (kompleksi I) (rAAV2-ND4) (0,05 ml). Annos oli 5 × 10^. 9 vg/0,05 ml alle 12-vuotiaille potilaille ja 1 × 10^10 vg/0,05 ml yli 12-vuotiaille potilaille. Näöntarkkuutta, näön herätepotentiaalia (VEP), optista koherenssitomografiaa (OCT), tietokoneistettua näkökenttää, elektroretinogrammia (ERG), verkkokalvon hermokuitukerrosta (RNFL) ja maksan ja munuaisten toimintaa plasmassa verrattiin ennen hoitoa ja sen jälkeen 1, 3 ja 6 kuukauden välein.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
9
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Hubei
-
Wuhan, Hubei, Kiina, 430030
- Department of Ophthalmology ，Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
4 vuotta - 56 vuotta (Lapsi, Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- täyttävät Leberin perinnöllisen optisen neuropatian diagnostiset kriteerit.
- potilailla, joilla on tietoinen suostumus, vapaaehtoinen osallistuminen.
- allekirjoitettu tietoinen suostumus.
- 8 ≤ Ikä ≤ 60 vuotta vanha, hyvä terveys, potilas sietää paikallispuudutusleikkauksen.
- noudattaa lääkärin ohjeita, voi lähetteen yhteydessä.
Poissulkemiskriteerit:
- Kardiopulmonaalinen ja munuaisten toiminta vaikeassa heikkoudessa, syöpä, erilaisia verenvuotohäiriöitä, akuutti aistillinen sairaus, korkea kuume, korkea kuume sairaus, naiset raskauden aikana, sydänsairaudet, kuten leikkauksen jälkeinen toipumisaika.
- Osallistuvat muihin potilaiden kliinisiin tutkimuksiin.
- Potilaat, joilla on mielenterveysongelmia.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: rAAV2-ND4
injektio
|
injektio
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Paras korjattu näöntarkkuus (BCVA)
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta
|
Jopa 3 vuotta
|
|
|
CD3/CD4/CD8-testin tulokset
Aikaikkuna: jopa 6 kuukautta
|
CD3+/CD4+/CD8+-testin keskimääräinen prosenttiosuus ennen ja jälkeen hoidon
|
jopa 6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Silmänsisäinen paine;
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta
|
Jopa 3 vuotta
|
|
|
Neutralisoiva vasta-ainemääritys
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta
|
Neutralisoivan vasta-aineen määrityksen keskiarvo 8 potilaalta ennen ja jälkeen hoidon
|
jopa 3 vuotta
|
|
Keskimääräinen RNFL:n paksuus läpi optisen koherenssitomografian (OCT).
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta
|
Keskimääräinen RNFL-paksuus 8 potilaasta optisen koherenssitomografian (OCT) testin aikana ennen ja jälkeen hoidon
|
Jopa 3 vuotta
|
|
Tietokoneistettu näkökenttä (MD: keskimääräinen poikkeama, arvoa lähellä 0:ta pidetään normaalina)
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta
|
MD: keskipoikkeama, arvo Lähellä 0 katsotaan normaaliksi.VFI/MD: Isompi oli lähempänä normaaliarvoa.
|
jopa 3 vuotta
|
|
Tietokoneistettu näkökenttä (VFI: Visual Field Index, arvo lähellä 100 %:a pidetään normaalina)
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta
|
VFI: näkökenttäindeksi, arvo Lähes 100 % pidetään normaalina.
VFI/MD: Isompi oli lähempänä normaaliarvoa.
|
jopa 3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: bin Li, PhD,MD, Deputy Director of Ophthalmology
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, Pugh EN Jr, Mingozzi F, Bennicelli J, Banfi S, Marshall KA, Testa F, Surace EM, Rossi S, Lyubarsky A, Arruda VR, Konkle B, Stone E, Sun J, Jacobs J, Dell'Osso L, Hertle R, Ma JX, Redmond TM, Zhu X, Hauck B, Zelenaia O, Shindler KS, Maguire MG, Wright JF, Volpe NJ, McDonnell JW, Auricchio A, High KA, Bennett J. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2240-8. doi: 10.1056/NEJMoa0802315. Epub 2008 Apr 27.
- Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, Ma SQ, Zhang G, Dong XY, Chen C, Wang DW, Li B. Efficacy and Safety of rAAV2-ND4 Treatment for Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:21587. doi: 10.1038/srep21587.
- Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, Barboni P, Thoolen M, Shrader WD, Kubis K, Carelli V, Miller G. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol. 2012 Mar;69(3):331-8. doi: 10.1001/archneurol.2011.2972.
- Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, Robbie S, Henderson R, Balaggan K, Viswanathan A, Holder GE, Stockman A, Tyler N, Petersen-Jones S, Bhattacharya SS, Thrasher AJ, Fitzke FW, Carter BJ, Rubin GS, Moore AT, Ali RR. Effect of gene therapy on visual function in Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2231-9. doi: 10.1056/NEJMoa0802268. Epub 2008 Apr 27.
- Carelli V, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Prog Retin Eye Res. 2004 Jan;23(1):53-89. doi: 10.1016/j.preteyeres.2003.10.003.
- Mackey DA, Oostra RJ, Rosenberg T, Nikoskelainen E, Bronte-Stewart J, Poulton J, Harding AE, Govan G, Bolhuis PA, Norby S. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet. 1996 Aug;59(2):481-5. No abstract available.
- Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ 2nd, Nikoskelainen EK. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science. 1988 Dec 9;242(4884):1427-30. doi: 10.1126/science.3201231.
- Oguchi Y. [Past, present, and future in Leber's hereditary optic neuropathy]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2001 Dec;105(12):809-27. Japanese.
- Cui G, Ding H, Xu Y, Li B, Wang DW. Applications of the method of high resolution melting analysis for diagnosis of Leber's disease and the three primary mutation spectrum of LHON in the Han Chinese population. Gene. 2013 Jan 1;512(1):108-12. doi: 10.1016/j.gene.2012.09.110. Epub 2012 Oct 9.
- Mashima Y, Kigasawa K, Wakakura M, Oguchi Y. Do idebenone and vitamin therapy shorten the time to achieve visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy? J Neuroophthalmol. 2000 Sep;20(3):166-70. doi: 10.1097/00041327-200020030-00006.
- Carelli V, Barboni P, Zacchini A, Mancini R, Monari L, Cevoli S, Liguori R, Sensi M, Lugaresi E, Montagna P. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) with 14484/ND6 mutation in a North African patient. J Neurol Sci. 1998 Oct 8;160(2):183-8. doi: 10.1016/s0022-510x(98)00239-1.
- Barnils N, Mesa E, Munoz S, Ferrer-Artola A, Arruga J. [Response to idebenone and multivitamin therapy in Leber's hereditary optic neuropathy]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2007 Jun;82(6):377-80. doi: 10.4321/s0365-66912007000600012. Spanish.
- Angebault C, Gueguen N, Desquiret-Dumas V, Chevrollier A, Guillet V, Verny C, Cassereau J, Ferre M, Milea D, Amati-Bonneau P, Bonneau D, Procaccio V, Reynier P, Loiseau D. Idebenone increases mitochondrial complex I activity in fibroblasts from LHON patients while producing contradictory effects on respiration. BMC Res Notes. 2011 Dec 22;4:557. doi: 10.1186/1756-0500-4-557.
- Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, Atawan A, Chattopadhyay S, Schubert M, Garip A, Kernt M, Petraki D, Rummey C, Leinonen M, Metz G, Griffiths PG, Meier T, Chinnery PF. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2677-86. doi: 10.1093/brain/awr170. Epub 2011 Jul 25.
- Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Rizzo G, Carbonelli M, De Negri AM, Sadun F, Carta A, Guerriero S, Simonelli F, Sadun AA, Aggarwal D, Liguori R, Avoni P, Baruzzi A, Zeviani M, Montagna P, Barboni P. Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):e188. doi: 10.1093/brain/awr180. Epub 2011 Aug 2. No abstract available.
- Newman NJ. Treatment of Leber hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2447-50. doi: 10.1093/brain/awr192. Epub 2011 Aug 22. No abstract available.
- Bonnet C, Kaltimbacher V, Ellouze S, Augustin S, Benit P, Forster V, Rustin P, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Allotopic mRNA localization to the mitochondrial surface rescues respiratory chain defects in fibroblasts harboring mitochondrial DNA mutations affecting complex I or v subunits. Rejuvenation Res. 2007 Jun;10(2):127-44. doi: 10.1089/rej.2006.0526.
- Ellouze S, Augustin S, Bouaita A, Bonnet C, Simonutti M, Forster V, Picaud S, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Optimized allotopic expression of the human mitochondrial ND4 prevents blindness in a rat model of mitochondrial dysfunction. Am J Hum Genet. 2008 Sep;83(3):373-87. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.08.013. Epub 2008 Sep 4.
- Koilkonda RD, Yu H, Chou TH, Feuer WJ, Ruggeri M, Porciatti V, Tse D, Hauswirth WW, Chiodo V, Boye SL, Lewin AS, Neuringer M, Renner L, Guy J. Safety and effects of the vector for the Leber hereditary optic neuropathy gene therapy clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2014 Apr 1;132(4):409-20. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7630.
- Koilkonda R, Yu H, Talla V, Porciatti V, Feuer WJ, Hauswirth WW, Chiodo V, Erger KE, Boye SL, Lewin AS, Conlon TJ, Renner L, Neuringer M, Detrisac C, Guy J. LHON gene therapy vector prevents visual loss and optic neuropathy induced by G11778A mutant mitochondrial DNA: biodistribution and toxicology profile. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Oct 23;55(12):7739-53. doi: 10.1167/iovs.14-15388.
- Shi H, Gao J, Pei H, Liu R, Hu WK, Wan X, Li T, Li B. Adeno-associated virus-mediated gene delivery of the human ND4 complex I subunit in rabbit eyes. Clin Exp Ophthalmol. 2012 Dec;40(9):888-94. doi: 10.1111/j.1442-9071.2012.02815.x. Epub 2012 Jul 2.
- Mays LE, Vandenberghe LH, Xiao R, Bell P, Nam HJ, Agbandje-McKenna M, Wilson JM. Adeno-associated virus capsid structure drives CD4-dependent CD8+ T cell response to vector encoded proteins. J Immunol. 2009 May 15;182(10):6051-60. doi: 10.4049/jimmunol.0803965.
- Hsu TK, Wang AG, Yen MY, Liu JH. Leber's hereditary optic neuropathy masquerading as optic neuritis with spontaneous visual recovery. Clin Exp Optom. 2014 Jan;97(1):84-6. doi: 10.1111/cxo.12100. Epub 2013 Aug 1.
- Leo-Kottler B, Christ-Adler M. [Leber optic neuropathy in women and children]. Ophthalmologe. 1999 Nov;96(11):698-701. doi: 10.1007/s003470050479. German.
- Li H, Tuyishime S, Wu TL, Giles-Davis W, Zhou D, Xiao W, High KA, Ertl HC. Adeno-associated virus vectors serotype 2 induce prolonged proliferation of capsid-specific CD8+ T cells in mice. Mol Ther. 2011 Mar;19(3):536-46. doi: 10.1038/mt.2010.267. Epub 2010 Dec 14.
- Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cisneros FN, Caparrotta L, Martinuzzi A, Ragazzi E, Ghelli A, Sadun AA, d'Amati G, Carelli V. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Jan;134(Pt 1):220-34. doi: 10.1093/brain/awq276. Epub 2010 Oct 13.
- Testa F, Maguire AM, Rossi S, Pierce EA, Melillo P, Marshall K, Banfi S, Surace EM, Sun J, Acerra C, Wright JF, Wellman J, High KA, Auricchio A, Bennett J, Simonelli F. Three-year follow-up after unilateral subretinal delivery of adeno-associated virus in patients with Leber congenital Amaurosis type 2. Ophthalmology. 2013 Jun;120(6):1283-91. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.11.048. Epub 2013 Mar 6.
- Yang S, He H, Zhu Y, Wan X, Zhou LF, Wang J, Wang WF, Liu L, Li B. Chemical and material communication between the optic nerves in rats. Clin Exp Ophthalmol. 2015 Nov;43(8):742-8. doi: 10.1111/ceo.12547. Epub 2015 Jun 25.
- Ghelli A, Porcelli AM, Zanna C, Martinuzzi A, Carelli V, Rugolo M. Protection against oxidant-induced apoptosis by exogenous glutathione in Leber hereditary optic neuropathy cybrids. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Feb;49(2):671-6. doi: 10.1167/iovs.07-0880.
- Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011 Mar;30(2):81-114. doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.11.002. Epub 2010 Nov 26.
- Koilkonda RD, Guy J. Leber's Hereditary Optic Neuropathy-Gene Therapy: From Benchtop to Bedside. J Ophthalmol. 2011;2011:179412. doi: 10.1155/2011/179412. Epub 2010 Dec 26.
- Liu HL, Yuan JJ, Tian Z, Li X, Song L, Li B. What are the characteristics and progression of visual field defects in patients with Leber hereditary optic neuropathy: a prospective single-centre study in China. BMJ Open. 2019 Mar 15;9(3):e025307. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025307.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Perjantai 1. huhtikuuta 2011
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 1. marraskuuta 2015
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 1. marraskuuta 2015
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 27. joulukuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 27. joulukuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tiistai 28. joulukuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 31. tammikuuta 2018
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Sunnuntai 7. tammikuuta 2018
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. tammikuuta 2018
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Silmäsairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Silmäsairaudet, perinnölliset
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Kraniaalihermoston sairaudet
- Perinnölliset optiset atrofiat
- Optinen atrofia
- Mitokondrioiden sairaudet
- Ääreishermoston sairaudet
- Näköhermon sairaudet
- Optinen atrofia, perinnöllinen, Leber
Muut tutkimustunnusnumerot
- RAVCT-2
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .