Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van rAAV2-ND4-behandeling van Leber erfelijke optische neuropathie (LHON) (rAAV2-ND4)
7 januari 2018 bijgewerkt door: Bin Li
Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van een enkele intravitreale injectie van rAAV2-ND4 Behandeling van erfelijke optische neuropathie van Leber
Deze studie is bedoeld om de veiligheid en werkzaamheid van rAAV2-ND4-behandeling van Leber erfelijke optische neuropathie met 11778 LHON-mutatie te beoordelen.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) is een maternale erfelijke oculaire aandoening geassocieerd met een mutatie in mtDNA. De algemene manifestatie is visueel verlies dat wordt veroorzaakt door de complexe disfunctie van de ademhalingsketen-enzymen, wat resulteert in een verhoogde productie van oxidatieve stress-enzymen.
Materiaal en methode Zeven patiënten met 11778 LHON-mutatie werden willekeurig behandeld met een enkele IVT-injectie van recombinant adeno-geassocieerd virus-NADH-dehydrogenase, subeenheid 4 (complex I) (rAAV2-ND4) (0,05 ml). De dosis was 5 x 10 ^ 9vg/0.05 ml voor patiënten jonger dan 12 jaar en 1 × 10^10 vg/0,05 ml voor patiënten ouder dan 12 jaar. De gezichtsscherpte, visueel opgeroepen potentieel (VEP), optische coherentietomografie (OCT), gecomputeriseerd gezichtsveld, electroretinogrammen (ERG), retinale zenuwvezellaag (RNFL) en lever- en nierfunctie in plasma werden vergeleken voor en na behandeling bij 1, 3 en 6 maanden interval.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
9
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Hubei
-
Wuhan, Hubei, China, 430030
- Department of Ophthalmology ，Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
4 jaar tot 56 jaar (Kind, Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- voldoen aan de diagnostische criteria voor erfelijke optische neuropathie van Leber.
- bij patiënten met geïnformeerde toestemming, vrijwillige deelname.
- ondertekende geïnformeerde toestemming.
- 8 ≤ Leeftijd ≤ 60 jaar oud, goede gezondheid, de patiënt kan lokale anesthesiechirurgie verdragen.
- om te voldoen aan de instructies van de arts, kan in de tijd van verwijzing.
Uitsluitingscriteria:
- Cardiopulmonale en nierfunctie bij ernstige zwakte, kanker, verschillende bloedingsstoornissen, acute sensing-ziekte, hoge koorts, hoge koortsziekte, vrouwen tijdens de zwangerschap, hartaandoeningen, zoals postoperatieve herstelperiode.
- Deelnemen aan andere klinische studies van patiënten.
- Patiënten met psychische stoornissen.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: rAAV2-ND4
injectie
|
injectie
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA)
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tot 3 jaar
|
|
|
Resultaten van de CD3/CD4/CD8-test
Tijdsspanne: tot 6 maanden
|
Het gemiddelde percentage CD3+/CD4+/CD8+-testen voor en na de behandeling
|
tot 6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Intraoculaire druk;
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tot 3 jaar
|
|
|
Neutraliserende antilichaamtest
Tijdsspanne: tot 3 jaar
|
Het gemiddelde van de neutraliserende antilichaamtest van 8 patiënten voor en na de behandeling
|
tot 3 jaar
|
|
Gemiddelde RNFL-dikte door optische coherentietomografie (OCT) -test
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Gemiddelde RNFL-dikte van 8 patiënten tijdens optische coherentietomografie (OCT) -test voor en na de behandeling
|
Tot 3 jaar
|
|
Geautomatiseerd gezichtsveld (MD: gemiddelde afwijking, de waarde dichtbij 0 wordt als normaal beschouwd)
Tijdsspanne: tot 3 jaar
|
MD: gemiddelde afwijking, de waarde dicht bij 0 wordt als normaal beschouwd. VFI/MD: de grotere lag dichter bij de normale waarde.
|
tot 3 jaar
|
|
Geautomatiseerd gezichtsveld (VFI: Visual Field Index, de waarde die bijna 100% als normaal wordt beschouwd)
Tijdsspanne: tot 3 jaar
|
VFI: gezichtsveldindex, de waarde Bijna 100% wordt als normaal beschouwd.
VFI/MD: de grotere was meer in de buurt van de normale waarde.
|
tot 3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: bin Li, PhD,MD, Deputy Director of Ophthalmology
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, Pugh EN Jr, Mingozzi F, Bennicelli J, Banfi S, Marshall KA, Testa F, Surace EM, Rossi S, Lyubarsky A, Arruda VR, Konkle B, Stone E, Sun J, Jacobs J, Dell'Osso L, Hertle R, Ma JX, Redmond TM, Zhu X, Hauck B, Zelenaia O, Shindler KS, Maguire MG, Wright JF, Volpe NJ, McDonnell JW, Auricchio A, High KA, Bennett J. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2240-8. doi: 10.1056/NEJMoa0802315. Epub 2008 Apr 27.
- Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, Ma SQ, Zhang G, Dong XY, Chen C, Wang DW, Li B. Efficacy and Safety of rAAV2-ND4 Treatment for Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:21587. doi: 10.1038/srep21587.
- Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, Barboni P, Thoolen M, Shrader WD, Kubis K, Carelli V, Miller G. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol. 2012 Mar;69(3):331-8. doi: 10.1001/archneurol.2011.2972.
- Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, Robbie S, Henderson R, Balaggan K, Viswanathan A, Holder GE, Stockman A, Tyler N, Petersen-Jones S, Bhattacharya SS, Thrasher AJ, Fitzke FW, Carter BJ, Rubin GS, Moore AT, Ali RR. Effect of gene therapy on visual function in Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2231-9. doi: 10.1056/NEJMoa0802268. Epub 2008 Apr 27.
- Carelli V, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Prog Retin Eye Res. 2004 Jan;23(1):53-89. doi: 10.1016/j.preteyeres.2003.10.003.
- Mackey DA, Oostra RJ, Rosenberg T, Nikoskelainen E, Bronte-Stewart J, Poulton J, Harding AE, Govan G, Bolhuis PA, Norby S. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet. 1996 Aug;59(2):481-5. No abstract available.
- Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ 2nd, Nikoskelainen EK. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science. 1988 Dec 9;242(4884):1427-30. doi: 10.1126/science.3201231.
- Oguchi Y. [Past, present, and future in Leber's hereditary optic neuropathy]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2001 Dec;105(12):809-27. Japanese.
- Cui G, Ding H, Xu Y, Li B, Wang DW. Applications of the method of high resolution melting analysis for diagnosis of Leber's disease and the three primary mutation spectrum of LHON in the Han Chinese population. Gene. 2013 Jan 1;512(1):108-12. doi: 10.1016/j.gene.2012.09.110. Epub 2012 Oct 9.
- Mashima Y, Kigasawa K, Wakakura M, Oguchi Y. Do idebenone and vitamin therapy shorten the time to achieve visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy? J Neuroophthalmol. 2000 Sep;20(3):166-70. doi: 10.1097/00041327-200020030-00006.
- Carelli V, Barboni P, Zacchini A, Mancini R, Monari L, Cevoli S, Liguori R, Sensi M, Lugaresi E, Montagna P. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) with 14484/ND6 mutation in a North African patient. J Neurol Sci. 1998 Oct 8;160(2):183-8. doi: 10.1016/s0022-510x(98)00239-1.
- Barnils N, Mesa E, Munoz S, Ferrer-Artola A, Arruga J. [Response to idebenone and multivitamin therapy in Leber's hereditary optic neuropathy]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2007 Jun;82(6):377-80. doi: 10.4321/s0365-66912007000600012. Spanish.
- Angebault C, Gueguen N, Desquiret-Dumas V, Chevrollier A, Guillet V, Verny C, Cassereau J, Ferre M, Milea D, Amati-Bonneau P, Bonneau D, Procaccio V, Reynier P, Loiseau D. Idebenone increases mitochondrial complex I activity in fibroblasts from LHON patients while producing contradictory effects on respiration. BMC Res Notes. 2011 Dec 22;4:557. doi: 10.1186/1756-0500-4-557.
- Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, Atawan A, Chattopadhyay S, Schubert M, Garip A, Kernt M, Petraki D, Rummey C, Leinonen M, Metz G, Griffiths PG, Meier T, Chinnery PF. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2677-86. doi: 10.1093/brain/awr170. Epub 2011 Jul 25.
- Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Rizzo G, Carbonelli M, De Negri AM, Sadun F, Carta A, Guerriero S, Simonelli F, Sadun AA, Aggarwal D, Liguori R, Avoni P, Baruzzi A, Zeviani M, Montagna P, Barboni P. Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):e188. doi: 10.1093/brain/awr180. Epub 2011 Aug 2. No abstract available.
- Newman NJ. Treatment of Leber hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2447-50. doi: 10.1093/brain/awr192. Epub 2011 Aug 22. No abstract available.
- Bonnet C, Kaltimbacher V, Ellouze S, Augustin S, Benit P, Forster V, Rustin P, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Allotopic mRNA localization to the mitochondrial surface rescues respiratory chain defects in fibroblasts harboring mitochondrial DNA mutations affecting complex I or v subunits. Rejuvenation Res. 2007 Jun;10(2):127-44. doi: 10.1089/rej.2006.0526.
- Ellouze S, Augustin S, Bouaita A, Bonnet C, Simonutti M, Forster V, Picaud S, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Optimized allotopic expression of the human mitochondrial ND4 prevents blindness in a rat model of mitochondrial dysfunction. Am J Hum Genet. 2008 Sep;83(3):373-87. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.08.013. Epub 2008 Sep 4.
- Koilkonda RD, Yu H, Chou TH, Feuer WJ, Ruggeri M, Porciatti V, Tse D, Hauswirth WW, Chiodo V, Boye SL, Lewin AS, Neuringer M, Renner L, Guy J. Safety and effects of the vector for the Leber hereditary optic neuropathy gene therapy clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2014 Apr 1;132(4):409-20. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7630.
- Koilkonda R, Yu H, Talla V, Porciatti V, Feuer WJ, Hauswirth WW, Chiodo V, Erger KE, Boye SL, Lewin AS, Conlon TJ, Renner L, Neuringer M, Detrisac C, Guy J. LHON gene therapy vector prevents visual loss and optic neuropathy induced by G11778A mutant mitochondrial DNA: biodistribution and toxicology profile. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Oct 23;55(12):7739-53. doi: 10.1167/iovs.14-15388.
- Shi H, Gao J, Pei H, Liu R, Hu WK, Wan X, Li T, Li B. Adeno-associated virus-mediated gene delivery of the human ND4 complex I subunit in rabbit eyes. Clin Exp Ophthalmol. 2012 Dec;40(9):888-94. doi: 10.1111/j.1442-9071.2012.02815.x. Epub 2012 Jul 2.
- Mays LE, Vandenberghe LH, Xiao R, Bell P, Nam HJ, Agbandje-McKenna M, Wilson JM. Adeno-associated virus capsid structure drives CD4-dependent CD8+ T cell response to vector encoded proteins. J Immunol. 2009 May 15;182(10):6051-60. doi: 10.4049/jimmunol.0803965.
- Hsu TK, Wang AG, Yen MY, Liu JH. Leber's hereditary optic neuropathy masquerading as optic neuritis with spontaneous visual recovery. Clin Exp Optom. 2014 Jan;97(1):84-6. doi: 10.1111/cxo.12100. Epub 2013 Aug 1.
- Leo-Kottler B, Christ-Adler M. [Leber optic neuropathy in women and children]. Ophthalmologe. 1999 Nov;96(11):698-701. doi: 10.1007/s003470050479. German.
- Li H, Tuyishime S, Wu TL, Giles-Davis W, Zhou D, Xiao W, High KA, Ertl HC. Adeno-associated virus vectors serotype 2 induce prolonged proliferation of capsid-specific CD8+ T cells in mice. Mol Ther. 2011 Mar;19(3):536-46. doi: 10.1038/mt.2010.267. Epub 2010 Dec 14.
- Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cisneros FN, Caparrotta L, Martinuzzi A, Ragazzi E, Ghelli A, Sadun AA, d'Amati G, Carelli V. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Jan;134(Pt 1):220-34. doi: 10.1093/brain/awq276. Epub 2010 Oct 13.
- Testa F, Maguire AM, Rossi S, Pierce EA, Melillo P, Marshall K, Banfi S, Surace EM, Sun J, Acerra C, Wright JF, Wellman J, High KA, Auricchio A, Bennett J, Simonelli F. Three-year follow-up after unilateral subretinal delivery of adeno-associated virus in patients with Leber congenital Amaurosis type 2. Ophthalmology. 2013 Jun;120(6):1283-91. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.11.048. Epub 2013 Mar 6.
- Yang S, He H, Zhu Y, Wan X, Zhou LF, Wang J, Wang WF, Liu L, Li B. Chemical and material communication between the optic nerves in rats. Clin Exp Ophthalmol. 2015 Nov;43(8):742-8. doi: 10.1111/ceo.12547. Epub 2015 Jun 25.
- Ghelli A, Porcelli AM, Zanna C, Martinuzzi A, Carelli V, Rugolo M. Protection against oxidant-induced apoptosis by exogenous glutathione in Leber hereditary optic neuropathy cybrids. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Feb;49(2):671-6. doi: 10.1167/iovs.07-0880.
- Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011 Mar;30(2):81-114. doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.11.002. Epub 2010 Nov 26.
- Koilkonda RD, Guy J. Leber's Hereditary Optic Neuropathy-Gene Therapy: From Benchtop to Bedside. J Ophthalmol. 2011;2011:179412. doi: 10.1155/2011/179412. Epub 2010 Dec 26.
- Liu HL, Yuan JJ, Tian Z, Li X, Song L, Li B. What are the characteristics and progression of visual field defects in patients with Leber hereditary optic neuropathy: a prospective single-centre study in China. BMJ Open. 2019 Mar 15;9(3):e025307. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025307.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 april 2011
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 november 2015
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 november 2015
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
27 december 2010
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
27 december 2010
Eerst geplaatst (Schatting)
28 december 2010
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
31 januari 2018
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
7 januari 2018
Laatst geverifieerd
1 januari 2018
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Metabole ziekten
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Oogziekten
- Genetische ziekten, aangeboren
- Neuromusculaire aandoeningen
- Neurodegeneratieve ziekten
- Oogziekten, Erfelijk
- Heredodegeneratieve aandoeningen, zenuwstelsel
- Ziekten van de hersenzenuw
- Optische atrofieën, erfelijk
- Optische atrofie
- Mitochondriale ziekten
- Ziekten van het perifere zenuwstelsel
- Oogzenuwziekten
- Optische atrofie, erfelijk, Leber
Andere studie-ID-nummers
- RAVCT-2
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .