Исследование безопасности и эффективности rAAV2-ND4 для лечения наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON) (rAAV2-ND4)
7 января 2018 г. обновлено: Bin Li
Исследование безопасности и эффективности однократной интравитреальной инъекции rAAV2-ND4 для лечения наследственной оптической нейропатии Лебера
Это исследование предназначено для оценки безопасности и эффективности лечения rAAV2-ND4 наследственной оптической нейропатии Лебера с мутацией 11778 LHON.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) — это наследственное заболевание глаз, связанное с мутацией мтДНК, передающееся по материнской линии. Общим проявлением является потеря зрения, вызванная дисфункцией комплекса ферментов дыхательной цепи, что приводит к увеличению продукции ферментов окислительного стресса.
Материал и метод Семь пациентов с мутацией 11778 LHON были рандомизированно пролечены однократной инъекцией IVT рекомбинантной аденоассоциированного вируса-NADH-дегидрогеназы, субъединицы 4 (комплекс I) (rAAV2-ND4) (0,05 мл). Доза составляла 5 × 10 ^ 9 об/0,05 мл для пациентов моложе 12 лет и 1 × 10^10 вг/0,05 мл для пациентов старше 12 лет. Острота зрения, зрительный вызванный потенциал (ЗВП), данные оптической когерентной томографии (ОКТ), компьютеризированное поле зрения, электроретинограммы (ЭРГ), слой нервных волокон сетчатки (СНВС) и функция печени и почек в плазме сравнивались до и после лечения в 1, 3, и 6, интервал месяцев.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
9
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Hubei
-
Wuhan, Hubei, Китай, 430030
- Department of Ophthalmology ，Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 4 года до 56 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- соответствуют диагностическим критериям наследственной оптической нейропатии Лебера.
- у пациентов с информированного согласия, добровольное участие.
- подписанное информированное согласие.
- 8 ≤ Возраст ≤ 60 лет, хорошее здоровье, пациент может переносить операцию под местной анестезией.
- соблюдать указания врача, можно во время направления.
Критерий исключения:
- Сердечно-легочная и почечная функция при сильной слабости, раке, различных нарушениях свертываемости крови, остром заболевании, высокой лихорадке, высокой лихорадке, у женщин во время беременности, сердечных заболеваниях, таких как послеоперационный период восстановления.
- Участвуют в других клинических исследованиях пациентов.
- Больные с психическими расстройствами.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: рААВ2-НД4
инъекция
|
инъекция
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Лучшая корригированная острота зрения (BCVA)
Временное ограничение: До 3 лет
|
До 3 лет
|
|
|
Результаты теста CD3/CD4/CD8
Временное ограничение: до 6 месяцев
|
Средний процент тестов CD3+/CD4+/CD8+ до и после лечения
|
до 6 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Внутриглазное давление;
Временное ограничение: До 3 лет
|
До 3 лет
|
|
|
Анализ нейтрализующих антител
Временное ограничение: до 3 лет
|
Среднее значение анализа нейтрализующих антител у 8 пациентов до и после лечения
|
до 3 лет
|
|
Средняя толщина СНВС по данным оптической когерентной томографии (ОКТ)
Временное ограничение: До 3 лет
|
Средняя толщина RNFL у 8 пациентов по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) до и после лечения
|
До 3 лет
|
|
Компьютеризированное поле зрения (MD: среднее отклонение, значение, близкое к 0, считается нормальным)
Временное ограничение: до 3 лет
|
MD: среднее отклонение, значение, близкое к 0, считается нормальным. VFI/MD: Чем больше значение, тем ближе оно к нормальному значению.
|
до 3 лет
|
|
Компьютеризированное поле зрения (VFI: индекс поля зрения, значение, близкое к 100%, считается нормальным)
Временное ограничение: до 3 лет
|
VFI: индекс поля зрения, значение, близкое к 100%, считается нормальным.
VFI/MD: Чем больше значение, тем ближе оно к нормальному.
|
до 3 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Учебный стул: bin Li, PhD,MD, Deputy Director of Ophthalmology
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, Pugh EN Jr, Mingozzi F, Bennicelli J, Banfi S, Marshall KA, Testa F, Surace EM, Rossi S, Lyubarsky A, Arruda VR, Konkle B, Stone E, Sun J, Jacobs J, Dell'Osso L, Hertle R, Ma JX, Redmond TM, Zhu X, Hauck B, Zelenaia O, Shindler KS, Maguire MG, Wright JF, Volpe NJ, McDonnell JW, Auricchio A, High KA, Bennett J. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2240-8. doi: 10.1056/NEJMoa0802315. Epub 2008 Apr 27.
- Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, Ma SQ, Zhang G, Dong XY, Chen C, Wang DW, Li B. Efficacy and Safety of rAAV2-ND4 Treatment for Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:21587. doi: 10.1038/srep21587.
- Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, Barboni P, Thoolen M, Shrader WD, Kubis K, Carelli V, Miller G. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol. 2012 Mar;69(3):331-8. doi: 10.1001/archneurol.2011.2972.
- Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, Robbie S, Henderson R, Balaggan K, Viswanathan A, Holder GE, Stockman A, Tyler N, Petersen-Jones S, Bhattacharya SS, Thrasher AJ, Fitzke FW, Carter BJ, Rubin GS, Moore AT, Ali RR. Effect of gene therapy on visual function in Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2231-9. doi: 10.1056/NEJMoa0802268. Epub 2008 Apr 27.
- Carelli V, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Prog Retin Eye Res. 2004 Jan;23(1):53-89. doi: 10.1016/j.preteyeres.2003.10.003.
- Mackey DA, Oostra RJ, Rosenberg T, Nikoskelainen E, Bronte-Stewart J, Poulton J, Harding AE, Govan G, Bolhuis PA, Norby S. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet. 1996 Aug;59(2):481-5. No abstract available.
- Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ 2nd, Nikoskelainen EK. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science. 1988 Dec 9;242(4884):1427-30. doi: 10.1126/science.3201231.
- Oguchi Y. [Past, present, and future in Leber's hereditary optic neuropathy]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2001 Dec;105(12):809-27. Japanese.
- Cui G, Ding H, Xu Y, Li B, Wang DW. Applications of the method of high resolution melting analysis for diagnosis of Leber's disease and the three primary mutation spectrum of LHON in the Han Chinese population. Gene. 2013 Jan 1;512(1):108-12. doi: 10.1016/j.gene.2012.09.110. Epub 2012 Oct 9.
- Mashima Y, Kigasawa K, Wakakura M, Oguchi Y. Do idebenone and vitamin therapy shorten the time to achieve visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy? J Neuroophthalmol. 2000 Sep;20(3):166-70. doi: 10.1097/00041327-200020030-00006.
- Carelli V, Barboni P, Zacchini A, Mancini R, Monari L, Cevoli S, Liguori R, Sensi M, Lugaresi E, Montagna P. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) with 14484/ND6 mutation in a North African patient. J Neurol Sci. 1998 Oct 8;160(2):183-8. doi: 10.1016/s0022-510x(98)00239-1.
- Barnils N, Mesa E, Munoz S, Ferrer-Artola A, Arruga J. [Response to idebenone and multivitamin therapy in Leber's hereditary optic neuropathy]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2007 Jun;82(6):377-80. doi: 10.4321/s0365-66912007000600012. Spanish.
- Angebault C, Gueguen N, Desquiret-Dumas V, Chevrollier A, Guillet V, Verny C, Cassereau J, Ferre M, Milea D, Amati-Bonneau P, Bonneau D, Procaccio V, Reynier P, Loiseau D. Idebenone increases mitochondrial complex I activity in fibroblasts from LHON patients while producing contradictory effects on respiration. BMC Res Notes. 2011 Dec 22;4:557. doi: 10.1186/1756-0500-4-557.
- Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, Atawan A, Chattopadhyay S, Schubert M, Garip A, Kernt M, Petraki D, Rummey C, Leinonen M, Metz G, Griffiths PG, Meier T, Chinnery PF. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2677-86. doi: 10.1093/brain/awr170. Epub 2011 Jul 25.
- Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Rizzo G, Carbonelli M, De Negri AM, Sadun F, Carta A, Guerriero S, Simonelli F, Sadun AA, Aggarwal D, Liguori R, Avoni P, Baruzzi A, Zeviani M, Montagna P, Barboni P. Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):e188. doi: 10.1093/brain/awr180. Epub 2011 Aug 2. No abstract available.
- Newman NJ. Treatment of Leber hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2447-50. doi: 10.1093/brain/awr192. Epub 2011 Aug 22. No abstract available.
- Bonnet C, Kaltimbacher V, Ellouze S, Augustin S, Benit P, Forster V, Rustin P, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Allotopic mRNA localization to the mitochondrial surface rescues respiratory chain defects in fibroblasts harboring mitochondrial DNA mutations affecting complex I or v subunits. Rejuvenation Res. 2007 Jun;10(2):127-44. doi: 10.1089/rej.2006.0526.
- Ellouze S, Augustin S, Bouaita A, Bonnet C, Simonutti M, Forster V, Picaud S, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Optimized allotopic expression of the human mitochondrial ND4 prevents blindness in a rat model of mitochondrial dysfunction. Am J Hum Genet. 2008 Sep;83(3):373-87. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.08.013. Epub 2008 Sep 4.
- Koilkonda RD, Yu H, Chou TH, Feuer WJ, Ruggeri M, Porciatti V, Tse D, Hauswirth WW, Chiodo V, Boye SL, Lewin AS, Neuringer M, Renner L, Guy J. Safety and effects of the vector for the Leber hereditary optic neuropathy gene therapy clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2014 Apr 1;132(4):409-20. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7630.
- Koilkonda R, Yu H, Talla V, Porciatti V, Feuer WJ, Hauswirth WW, Chiodo V, Erger KE, Boye SL, Lewin AS, Conlon TJ, Renner L, Neuringer M, Detrisac C, Guy J. LHON gene therapy vector prevents visual loss and optic neuropathy induced by G11778A mutant mitochondrial DNA: biodistribution and toxicology profile. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Oct 23;55(12):7739-53. doi: 10.1167/iovs.14-15388.
- Shi H, Gao J, Pei H, Liu R, Hu WK, Wan X, Li T, Li B. Adeno-associated virus-mediated gene delivery of the human ND4 complex I subunit in rabbit eyes. Clin Exp Ophthalmol. 2012 Dec;40(9):888-94. doi: 10.1111/j.1442-9071.2012.02815.x. Epub 2012 Jul 2.
- Mays LE, Vandenberghe LH, Xiao R, Bell P, Nam HJ, Agbandje-McKenna M, Wilson JM. Adeno-associated virus capsid structure drives CD4-dependent CD8+ T cell response to vector encoded proteins. J Immunol. 2009 May 15;182(10):6051-60. doi: 10.4049/jimmunol.0803965.
- Hsu TK, Wang AG, Yen MY, Liu JH. Leber's hereditary optic neuropathy masquerading as optic neuritis with spontaneous visual recovery. Clin Exp Optom. 2014 Jan;97(1):84-6. doi: 10.1111/cxo.12100. Epub 2013 Aug 1.
- Leo-Kottler B, Christ-Adler M. [Leber optic neuropathy in women and children]. Ophthalmologe. 1999 Nov;96(11):698-701. doi: 10.1007/s003470050479. German.
- Li H, Tuyishime S, Wu TL, Giles-Davis W, Zhou D, Xiao W, High KA, Ertl HC. Adeno-associated virus vectors serotype 2 induce prolonged proliferation of capsid-specific CD8+ T cells in mice. Mol Ther. 2011 Mar;19(3):536-46. doi: 10.1038/mt.2010.267. Epub 2010 Dec 14.
- Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cisneros FN, Caparrotta L, Martinuzzi A, Ragazzi E, Ghelli A, Sadun AA, d'Amati G, Carelli V. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Jan;134(Pt 1):220-34. doi: 10.1093/brain/awq276. Epub 2010 Oct 13.
- Testa F, Maguire AM, Rossi S, Pierce EA, Melillo P, Marshall K, Banfi S, Surace EM, Sun J, Acerra C, Wright JF, Wellman J, High KA, Auricchio A, Bennett J, Simonelli F. Three-year follow-up after unilateral subretinal delivery of adeno-associated virus in patients with Leber congenital Amaurosis type 2. Ophthalmology. 2013 Jun;120(6):1283-91. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.11.048. Epub 2013 Mar 6.
- Yang S, He H, Zhu Y, Wan X, Zhou LF, Wang J, Wang WF, Liu L, Li B. Chemical and material communication between the optic nerves in rats. Clin Exp Ophthalmol. 2015 Nov;43(8):742-8. doi: 10.1111/ceo.12547. Epub 2015 Jun 25.
- Ghelli A, Porcelli AM, Zanna C, Martinuzzi A, Carelli V, Rugolo M. Protection against oxidant-induced apoptosis by exogenous glutathione in Leber hereditary optic neuropathy cybrids. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Feb;49(2):671-6. doi: 10.1167/iovs.07-0880.
- Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011 Mar;30(2):81-114. doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.11.002. Epub 2010 Nov 26.
- Koilkonda RD, Guy J. Leber's Hereditary Optic Neuropathy-Gene Therapy: From Benchtop to Bedside. J Ophthalmol. 2011;2011:179412. doi: 10.1155/2011/179412. Epub 2010 Dec 26.
- Liu HL, Yuan JJ, Tian Z, Li X, Song L, Li B. What are the characteristics and progression of visual field defects in patients with Leber hereditary optic neuropathy: a prospective single-centre study in China. BMJ Open. 2019 Mar 15;9(3):e025307. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025307.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 апреля 2011 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 ноября 2015 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 ноября 2015 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
27 декабря 2010 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
27 декабря 2010 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
28 декабря 2010 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
31 января 2018 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
7 января 2018 г.
Последняя проверка
1 января 2018 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболические заболевания
- Заболевания нервной системы
- Глазные болезни
- Генетические заболевания, врожденные
- Нервно-мышечные заболевания
- Нейродегенеративные заболевания
- Заболевания глаз, наследственные
- Наследственные дегенеративные заболевания, нервная система
- Заболевания черепно-мозговых нервов
- Атрофии зрительного нерва, наследственные
- Оптическая атрофия
- Митохондриальные заболевания
- Заболевания периферической нервной системы
- Заболевания зрительного нерва
- Атрофия зрительного нерва, наследственная, Лебер
Другие идентификационные номера исследования
- RAVCT-2
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .