Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af rAAV2-ND4-behandling af Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) (rAAV2-ND4)
7. januar 2018 opdateret af: Bin Li
Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af en enkelt intravitreal injektion af rAAV2-ND4 behandling af Leber arvelig optisk neuropati
Denne undersøgelse er beregnet til at vurdere sikkerheden og effektiviteten af rAAV2-ND4 behandling af Leber arvelig optisk neuropati med 11778 LHON mutation.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Lebers arvelige optiske neuropati (LHON) er en maternalt arvelig øjensygdom forbundet med en mutation i mtDNA. Den almindelige manifestation er synstab, som er forårsaget af respiratorisk kædeenzymers kompleks dysfunktion, hvilket resulterer i øget produktion af oxidativ stress enzymer.
Materiale og metode Syv patienter med 11778 LHON-mutation blev tilfældigt behandlet med en enkelt IVT-injektion af rekombinant adeno-associeret virus-NADH-dehydrogenase, underenhed 4 (kompleks I) (rAAV2-ND4) (0,05 ml). Dosis var 5 × 10^ 9 vg/0,05 ml for patienter under 12 år og 1 × 10^10 vg/0,05 ml til patienter over 12 år. Synsstyrken, synsfremkaldt potentiale (VEP), optisk kohærenstomografi (OCT), computerstyret synsfelt, elektroretinogrammer (ERG), retinal nervefiberlag (RNFL) og lever- og nyrefunktion i plasma blev sammenlignet før og efter behandling ved 1, 3 og 6 måneders interval.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
9
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Hubei
-
Wuhan, Hubei, Kina, 430030
- Department of Ophthalmology ，Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
4 år til 56 år (Barn, Voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- overholde Lebers arvelige optisk neuropati diagnostiske kriterier.
- hos patienter med informeret samtykke, frivillig deltagelse.
- underskrevet informeret samtykke.
- 8 ≤ Alder ≤ 60 år gammel, godt helbred, patienten kan tolerere lokalbedøvelse.
- at efterkomme lægens anvisninger, kan i henvisningstidspunktet.
Ekskluderingskriterier:
- Hjerte-og nyrefunktion i svær svaghed, kræft, en række forskellige blødningsforstyrrelser, akut sansning sygdom, høj feber, høj feber sygdom, kvinder under graviditet, hjertesygdomme, såsom postoperativ restitution periode.
- Deltager i andre kliniske undersøgelser af patienter.
- Patienter med psykiske lidelser.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: rAAV2-ND4
indsprøjtning
|
indsprøjtning
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Den bedste korrigerede synsstyrke (BCVA)
Tidsramme: Op til 3 år
|
Op til 3 år
|
|
|
Resultater af CD3/CD4/CD8-test
Tidsramme: op til 6 måneder
|
Den gennemsnitlige procentdel af CD3+/CD4+/CD8+ test før og efter behandling
|
op til 6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Intraokulært tryk;
Tidsramme: Op til 3 år
|
Op til 3 år
|
|
|
Neutraliserende antistofanalyse
Tidsramme: op til 3 år
|
Gennemsnittet af neutraliserende antistofanalyse af 8 patienter før og efter behandling
|
op til 3 år
|
|
Gennemsnitlig RNFL-tykkelse gennem optisk kohærenstomografi(OCT)-test
Tidsramme: Op til 3 år
|
Gennemsnitlig RNFL tykkelse på 8 patienter gennem optisk kohærens tomografi (OCT) test før og efter behandling
|
Op til 3 år
|
|
Computerstyret synsfelt (MD: gennemsnitlig afvigelse, værdien tæt på 0, der betragtes som normal)
Tidsramme: op til 3 år
|
MD: gennemsnitlig afvigelse, værdien Tæt på 0 betragtes som normal.VFI/MD：Den større var mere tæt på den normale værdi.
|
op til 3 år
|
|
Computerstyret synsfelt (VFI: synsfeltindeks, værdien tæt på 100 % betragtet som normal)
Tidsramme: op til 3 år
|
VFI: synsfeltindeks, værdien tæt på 100% betragtes som normal.
VFI/MD: Den større var mere tæt på den normale værdi.
|
op til 3 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studiestol: bin Li, PhD,MD, Deputy Director of Ophthalmology
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, Pugh EN Jr, Mingozzi F, Bennicelli J, Banfi S, Marshall KA, Testa F, Surace EM, Rossi S, Lyubarsky A, Arruda VR, Konkle B, Stone E, Sun J, Jacobs J, Dell'Osso L, Hertle R, Ma JX, Redmond TM, Zhu X, Hauck B, Zelenaia O, Shindler KS, Maguire MG, Wright JF, Volpe NJ, McDonnell JW, Auricchio A, High KA, Bennett J. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2240-8. doi: 10.1056/NEJMoa0802315. Epub 2008 Apr 27.
- Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, Ma SQ, Zhang G, Dong XY, Chen C, Wang DW, Li B. Efficacy and Safety of rAAV2-ND4 Treatment for Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:21587. doi: 10.1038/srep21587.
- Sadun AA, Chicani CF, Ross-Cisneros FN, Barboni P, Thoolen M, Shrader WD, Kubis K, Carelli V, Miller G. Effect of EPI-743 on the clinical course of the mitochondrial disease Leber hereditary optic neuropathy. Arch Neurol. 2012 Mar;69(3):331-8. doi: 10.1001/archneurol.2011.2972.
- Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, Robbie S, Henderson R, Balaggan K, Viswanathan A, Holder GE, Stockman A, Tyler N, Petersen-Jones S, Bhattacharya SS, Thrasher AJ, Fitzke FW, Carter BJ, Rubin GS, Moore AT, Ali RR. Effect of gene therapy on visual function in Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2231-9. doi: 10.1056/NEJMoa0802268. Epub 2008 Apr 27.
- Carelli V, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Prog Retin Eye Res. 2004 Jan;23(1):53-89. doi: 10.1016/j.preteyeres.2003.10.003.
- Mackey DA, Oostra RJ, Rosenberg T, Nikoskelainen E, Bronte-Stewart J, Poulton J, Harding AE, Govan G, Bolhuis PA, Norby S. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet. 1996 Aug;59(2):481-5. No abstract available.
- Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ 2nd, Nikoskelainen EK. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science. 1988 Dec 9;242(4884):1427-30. doi: 10.1126/science.3201231.
- Oguchi Y. [Past, present, and future in Leber's hereditary optic neuropathy]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2001 Dec;105(12):809-27. Japanese.
- Cui G, Ding H, Xu Y, Li B, Wang DW. Applications of the method of high resolution melting analysis for diagnosis of Leber's disease and the three primary mutation spectrum of LHON in the Han Chinese population. Gene. 2013 Jan 1;512(1):108-12. doi: 10.1016/j.gene.2012.09.110. Epub 2012 Oct 9.
- Mashima Y, Kigasawa K, Wakakura M, Oguchi Y. Do idebenone and vitamin therapy shorten the time to achieve visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy? J Neuroophthalmol. 2000 Sep;20(3):166-70. doi: 10.1097/00041327-200020030-00006.
- Carelli V, Barboni P, Zacchini A, Mancini R, Monari L, Cevoli S, Liguori R, Sensi M, Lugaresi E, Montagna P. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) with 14484/ND6 mutation in a North African patient. J Neurol Sci. 1998 Oct 8;160(2):183-8. doi: 10.1016/s0022-510x(98)00239-1.
- Barnils N, Mesa E, Munoz S, Ferrer-Artola A, Arruga J. [Response to idebenone and multivitamin therapy in Leber's hereditary optic neuropathy]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2007 Jun;82(6):377-80. doi: 10.4321/s0365-66912007000600012. Spanish.
- Angebault C, Gueguen N, Desquiret-Dumas V, Chevrollier A, Guillet V, Verny C, Cassereau J, Ferre M, Milea D, Amati-Bonneau P, Bonneau D, Procaccio V, Reynier P, Loiseau D. Idebenone increases mitochondrial complex I activity in fibroblasts from LHON patients while producing contradictory effects on respiration. BMC Res Notes. 2011 Dec 22;4:557. doi: 10.1186/1756-0500-4-557.
- Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, Atawan A, Chattopadhyay S, Schubert M, Garip A, Kernt M, Petraki D, Rummey C, Leinonen M, Metz G, Griffiths PG, Meier T, Chinnery PF. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2677-86. doi: 10.1093/brain/awr170. Epub 2011 Jul 25.
- Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Rizzo G, Carbonelli M, De Negri AM, Sadun F, Carta A, Guerriero S, Simonelli F, Sadun AA, Aggarwal D, Liguori R, Avoni P, Baruzzi A, Zeviani M, Montagna P, Barboni P. Idebenone treatment in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):e188. doi: 10.1093/brain/awr180. Epub 2011 Aug 2. No abstract available.
- Newman NJ. Treatment of Leber hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2447-50. doi: 10.1093/brain/awr192. Epub 2011 Aug 22. No abstract available.
- Bonnet C, Kaltimbacher V, Ellouze S, Augustin S, Benit P, Forster V, Rustin P, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Allotopic mRNA localization to the mitochondrial surface rescues respiratory chain defects in fibroblasts harboring mitochondrial DNA mutations affecting complex I or v subunits. Rejuvenation Res. 2007 Jun;10(2):127-44. doi: 10.1089/rej.2006.0526.
- Ellouze S, Augustin S, Bouaita A, Bonnet C, Simonutti M, Forster V, Picaud S, Sahel JA, Corral-Debrinski M. Optimized allotopic expression of the human mitochondrial ND4 prevents blindness in a rat model of mitochondrial dysfunction. Am J Hum Genet. 2008 Sep;83(3):373-87. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.08.013. Epub 2008 Sep 4.
- Koilkonda RD, Yu H, Chou TH, Feuer WJ, Ruggeri M, Porciatti V, Tse D, Hauswirth WW, Chiodo V, Boye SL, Lewin AS, Neuringer M, Renner L, Guy J. Safety and effects of the vector for the Leber hereditary optic neuropathy gene therapy clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2014 Apr 1;132(4):409-20. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7630.
- Koilkonda R, Yu H, Talla V, Porciatti V, Feuer WJ, Hauswirth WW, Chiodo V, Erger KE, Boye SL, Lewin AS, Conlon TJ, Renner L, Neuringer M, Detrisac C, Guy J. LHON gene therapy vector prevents visual loss and optic neuropathy induced by G11778A mutant mitochondrial DNA: biodistribution and toxicology profile. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Oct 23;55(12):7739-53. doi: 10.1167/iovs.14-15388.
- Shi H, Gao J, Pei H, Liu R, Hu WK, Wan X, Li T, Li B. Adeno-associated virus-mediated gene delivery of the human ND4 complex I subunit in rabbit eyes. Clin Exp Ophthalmol. 2012 Dec;40(9):888-94. doi: 10.1111/j.1442-9071.2012.02815.x. Epub 2012 Jul 2.
- Mays LE, Vandenberghe LH, Xiao R, Bell P, Nam HJ, Agbandje-McKenna M, Wilson JM. Adeno-associated virus capsid structure drives CD4-dependent CD8+ T cell response to vector encoded proteins. J Immunol. 2009 May 15;182(10):6051-60. doi: 10.4049/jimmunol.0803965.
- Hsu TK, Wang AG, Yen MY, Liu JH. Leber's hereditary optic neuropathy masquerading as optic neuritis with spontaneous visual recovery. Clin Exp Optom. 2014 Jan;97(1):84-6. doi: 10.1111/cxo.12100. Epub 2013 Aug 1.
- Leo-Kottler B, Christ-Adler M. [Leber optic neuropathy in women and children]. Ophthalmologe. 1999 Nov;96(11):698-701. doi: 10.1007/s003470050479. German.
- Li H, Tuyishime S, Wu TL, Giles-Davis W, Zhou D, Xiao W, High KA, Ertl HC. Adeno-associated virus vectors serotype 2 induce prolonged proliferation of capsid-specific CD8+ T cells in mice. Mol Ther. 2011 Mar;19(3):536-46. doi: 10.1038/mt.2010.267. Epub 2010 Dec 14.
- Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cisneros FN, Caparrotta L, Martinuzzi A, Ragazzi E, Ghelli A, Sadun AA, d'Amati G, Carelli V. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011 Jan;134(Pt 1):220-34. doi: 10.1093/brain/awq276. Epub 2010 Oct 13.
- Testa F, Maguire AM, Rossi S, Pierce EA, Melillo P, Marshall K, Banfi S, Surace EM, Sun J, Acerra C, Wright JF, Wellman J, High KA, Auricchio A, Bennett J, Simonelli F. Three-year follow-up after unilateral subretinal delivery of adeno-associated virus in patients with Leber congenital Amaurosis type 2. Ophthalmology. 2013 Jun;120(6):1283-91. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.11.048. Epub 2013 Mar 6.
- Yang S, He H, Zhu Y, Wan X, Zhou LF, Wang J, Wang WF, Liu L, Li B. Chemical and material communication between the optic nerves in rats. Clin Exp Ophthalmol. 2015 Nov;43(8):742-8. doi: 10.1111/ceo.12547. Epub 2015 Jun 25.
- Ghelli A, Porcelli AM, Zanna C, Martinuzzi A, Carelli V, Rugolo M. Protection against oxidant-induced apoptosis by exogenous glutathione in Leber hereditary optic neuropathy cybrids. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Feb;49(2):671-6. doi: 10.1167/iovs.07-0880.
- Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011 Mar;30(2):81-114. doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.11.002. Epub 2010 Nov 26.
- Koilkonda RD, Guy J. Leber's Hereditary Optic Neuropathy-Gene Therapy: From Benchtop to Bedside. J Ophthalmol. 2011;2011:179412. doi: 10.1155/2011/179412. Epub 2010 Dec 26.
- Liu HL, Yuan JJ, Tian Z, Li X, Song L, Li B. What are the characteristics and progression of visual field defects in patients with Leber hereditary optic neuropathy: a prospective single-centre study in China. BMJ Open. 2019 Mar 15;9(3):e025307. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025307.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. april 2011
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. november 2015
Studieafslutning (Faktiske)
1. november 2015
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
27. december 2010
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
27. december 2010
Først opslået (Skøn)
28. december 2010
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
31. januar 2018
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
7. januar 2018
Sidst verificeret
1. januar 2018
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Metaboliske sygdomme
- Sygdomme i nervesystemet
- Øjensygdomme
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Neuromuskulære sygdomme
- Neurodegenerative sygdomme
- Øjensygdomme, arvelig
- Heredodegenerative lidelser, nervesystem
- Sygdomme i kranienerve
- Optiske Atrofier, Arvelige
- Optisk atrofi
- Mitokondrielle sygdomme
- Sygdomme i det perifere nervesystem
- Synsnervesygdomme
- Optisk atrofi, arvelig, Leber
Andre undersøgelses-id-numre
- RAVCT-2
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med rAAV2-ND4
-
Bin LiUkendtAkut LHON | Begynder inden for tre måneder | Debuterer mellem 3 og 6 måneder | Debuterer mellem 6 og 12 måneder | Debuterer mellem 12 og 24 måneder | Debuterer mellem 24 og 60 måneder | Debut over 60 månederKina
-
Huazhong University of Science and TechnologyShiyan Taihe HospitalAktiv, ikke rekrutterendeLeber arvelig optisk neuropatiKina
-
Wuhan Neurophth Biotechnology Limited CompanyAktiv, ikke rekrutterendeLeber arvelig optisk neuropati (LHON)Kina
-
GenSight BiologicsAfsluttetOptik, Atrofi, Arvelig, LeberDet Forenede Kongerige, Forenede Stater, Tyskland, Frankrig, Italien
-
GenSight BiologicsAfsluttetOptik, Atrofi, Arvelig, LeberDet Forenede Kongerige, Forenede Stater, Tyskland, Italien, Frankrig
-
Digna Biotech S.L.University of Navarra; Porphyria Centre Sweden; UniQure N.V.; Nationales Centrum...AfsluttetAkut intermitterende porfyriSpanien
-
STZ eyetrialUniversity Hospital TuebingenAfsluttet
-
Hadassah Medical OrganizationAfsluttetLeber medfødt amauroseIsrael
-
Nantes University HospitalAfsluttetLeber medfødt amauroseFrankrig
-
Applied Genetic Technologies CorpOregon Health and Science University; University of Massachusetts, WorcesterAfsluttetLeber medfødt amauroseForenede Stater