Ennustemallit ihmisille, joilla on vakaa sepelvaltimotauti

Tavoitteet

1. Käyttää rutiininomaisesti kerättyjä perusterveydenhuollon ja kliinisen auditoinnin (MINAP) tietoja Englannissa olevista potilaista ennustemallien kehittämiseksi ja validoimiseksi ihmisille, joilla on vakaa CAD.
2. Tunnistaa keskeiset prognostiset tekijät MI:n tai kuolemaan johtavan sepelvaltimotaudin etenemiselle ja vertailla niiden voimakkuutta kliinisesti tärkeiden alaryhmien välillä.
3. Arvioida riskin jakautuminen tietyille aikahorisonteille yleisesti ja kliinisesti tärkeiden alaryhmien sisällä.
4. Käyttää mallista johdettuja arvioita myöhempien päätösmallien informoimiseksi mm. potilaiden valinta CABG:tä tai toisen linjan verihiutaleiden vastaisia ​​aineita varten (esim. klopidogreeli).

Ensisijainen tulos on kohtalokas sepelvaltimotauti ja ei-kuolema sydäninfarkti. Toissijaisena tuloksena mallinnetaan kaikki syykuolleisuus. Näiden päätepisteiden ilmaantuvuus arvioidaan enintään 5 vuoden ajanjaksolle riippuen seurannan laadusta ja saatavuudesta kohortissa. Voimme varovasti laajentaa koskemaan muita päätepisteitä, mukaan lukien CVD ja päätepisteet, jotka heijastavat oireenmukaista tilaa (esim. nitraattien käyttö).

Aiomme noudattaa Atmanin ja Moonsin johtamassa tulevassa työssä esitettyjä raportointiohjeita.

Tiedot ja menetelmät

Tietolähteet

Tiedot poimitaan CALIBER-tutkimuksesta (sydän- ja verisuonitautien tutkimus käyttäen linkitettyjä mittatilaustutkimuksia ja sähköisiä tietueita). CALIBER on kokoelma kansanterveystietovarastoja, jotka yhdistävät kansallisen sydäninfarktirekisterin runsaaseen pitkittäiseen perusterveydenhuollon tietueeseen, toissijaisen hoidon tietolähteisiin ja UCL-genetiikan konsortion erittäin fenotyyppisiin kohorteihin. Tällä hetkellä CALIBER-tietojoukko koostuu useiden tietojoukkojen linkityksestä:

• General Practice Research Database (GPRD)7
• Sydänlihasiskemian kansallinen tarkastushanke (MINAP)8
• Hospital Episode Statistics (HES)9
• Kansallisen tilastotoimiston (ONS) kuolleisuustiedot

Asetus- ja tutkimuspopulaatio

Tukikelpoisiksi yleisiksi käytännöiksi määriteltiin käytännöt, jotka täyttävät hyväksyttävien tietojen tallennustasojen standardit (esim. tarkastukset osoittivat, että "vähintään 95 prosenttia asiaan liittyvistä potilaiden kohtaamisista kirjataan ja tiedot täyttävät epidemiologisen tutkimuksen laatustandardit"7, ja ovat suostuneet liittämiseen HES:iin ja MINAPiin (noin 200 käytäntöä).

Tapaustapausten määrittämiseksi jätämme pois potilaat, joita ei ole havaittu CAD-diagnoosia edeltävän vuoden aikana. Yleisissä tapauksissa poistamme tämän ehdon.

Aloituspopulaatiomme määritellään vähintään 18-vuotiaiksi potilaiksi, joilla on diagnosoitu sepelvaltimotauti, johon kuuluvat:

1. potilaille, joilla on diagnosoitu stabiili angina pectoris
2. ACS-potilaat (STEMI, NSTEMI ja epästabiili angina pectoris), jotka selvisivät > 4 viikkoa. Potilaat, joilla on CAD-diagnoosi ja jotka saivat revaskularisoinnin seurannan aikana, siirtyvät kohorttiin toimenpiteen jälkeen (kun toimenpiteen jälkeinen eloonjäämisaika on > 4 viikkoa).

Määrittelemme varovasti laajemmat ja tarkemmat aloituspistepopulaatiot, jotta voimme hyödyntää CALIBER-tietojen tiedon määrää ja rikkautta täysin. Laajennamme siis analyysimme yleisiin CAD-tapauksiin ja tapauskohortteihin, joissa on yksi neljästä CAD-alatyypistä (stabiili angina, epästabiili angina, STEMI ja NSTEMI).

Tutkimuksen aloituspäivämääräksi määritellään 1. tammikuuta 2000, jotta vain ne potilaat, joista mahdollisesti on saatavilla syykohtaisia ​​kuolleisuustietoja (ensimmäinen linkki 1. tammikuuta 2001). Tutkimusjakso päättyy 20. lokakuuta 2009, jolloin viimeinen yhteyspäivä on ONS-kuolleisuustietoihin.

Määritämme kullekin potilaalle oikean sensuuripäivämäärän, joka on aikaisin seuraavista päivämääristä: kiinnostavan tuloksen kehittymispäivä, tutkimusjakson päättyminen (20.10.2009), ei-sepelvaltimokuoleman päivämäärä, poistumispäivä käytäntö tai viimeinen harjoitustietojen keruupäivä.

Etiikka

Tutkimuksessa käytetään GPRD:n, MINAPin ja HES:n anonymisoitua aineistoa. Lääkkeiden ja terveydenhuollon tuotteiden sääntelyviraston (MHRA) riippumaton tieteellinen neuvoa-antava komitea (ISAC) arvioi ja hyväksyi tutkimusprotokollan (ISAC-protokollat ​​nro 07-008 ja 10-106). Tutkimus rekisteröitiin osoitteessa klinikan.gov (rekisteröintinumero TBC).

Huomioon otettavat selittävät tekijät Aluksi tarkastelemme laajaa valikoimaa riskitekijöitä ja biomarkkereita, jotka ovat osallisina sepelvaltimoiden oireyhtymissä ja jotka ovat laajalti saatavilla kliinisen tarkastelun aikana, mukaan lukien Framinghamin ("standardi") riskitekijät (ikä, tupakointitila, verenpaine, kolesteroli ja diabetes). Koska tyypillisesti riskitekijöitä ei mitata samanaikaisesti, vaan muutaman päivän kuluessa diagnoosin tekemisestä, määrittelemme säännöt "perustason" mittausten valitsemiseksi ja GPRD:n ja MINAP:n (jos niitä esiintyy) päällekkäisten arvojen ristiriitojen käsittelemiseksi.

Valikoimamme valitaan seuraavista:

1. demografiset tiedot, mukaan lukien ikä diagnoosin yhteydessä, etnisyys ja moninkertaisen puutteen indeksi (IMD)
2. elämäntapa, mukaan lukien tupakointi ja alkoholin käyttö
3. verenpaineeseen liittyvät, mukaan lukien SBP, DBP, verenpainelääkkeiden määrääminen, diagnosoitu verenpaine, pulssi ja pulssipaine
4. lipideihin liittyvät, mukaan lukien kokonaiskolesteroli, HDL, triglyseridit ja statiinien määrääminen
5. diabetekseen liittyvä, mukaan lukien tyypin I tai II diabeteksen diagnoosi, diabeteslääkitys, paastoplasman glukoosi, Hb1Ac ja BMI
6. biomarkkerit, mukaan lukien kreatiniini ja hemoglobiini
7. Toissijaiset ehkäisylääkkeet (aspiriini, klopidogreeli, beetasalpaajat, ACE:n estäjät ja beetasalpaajat)
8. Aiemmat interventiot (PCI ja CABG)
9. Sydän- ja verisuonitautien vakavuus, mukaan lukien angiografiset löydökset (normaali/epänormaali vasemman kammion toiminta), sydän- ja verisuonitautien rinnakkaiset sairaudet (halvaus, ääreisvaltimotauti), aiempi sydäninfarkti ja konsultointitiheys (viime vuoden aikana)
10. Ei-CV-sairaudet, tärkeimmät luvut sisältyvät Charlson-indeksiin
11. ACS-potilaiden osalta otamme myös huomioon erityisesti MINAP:iin tallennetut tiedot sairaalajaksosta (akuutti pulssi, akuutti verenpaine ja verenpaine sekä beeta-troponiini).

Puuttuvien arvojen käsittely

Jos mahdollista, toistettuja mittauksia käytetään korvaamaan puuttuvat tiedot lähtötasotietueesta. Lähestymistapa perustuu CALIBER-projektia varten kehitettäviin sääntöihin mittausten siirtämiseksi eri konsultaatioiden välillä ja eri lähteistä saatujen mittausten yhteensovittamisesta.

Loput puuttuvat arvot korvataan ennustetuilla arvoilla usean imputointikehyksen puitteissa, kuten R-paketissa "hiiret" on toteutettu (versio 2). Tämä "hiirten" versio pystyy käsittelemään sekä puuttuvia satunnaisia ​​(MAR) että puuttuvia ei satunnaisia ​​(MNAR) kuvioita.

Sopivien mallien tunnistamiseksi kunkin muuttujan imputoimiseksi käytämme seuraavaa lähestymistapaa:

• laske korrelaatiomatriisi valitaksesi vahvat ennustajat puuttuville tiedoille kussakin muuttujassa
• arvioida puuttuvat datamallit, suhde- ja kovariaattijakaumat
• tunnistaa assosioinnin vahvuus kiinnostavan tuloksen kanssa (sovittamalla Cox-mallin kaikki muuttujat)
• tunnistamaan sopiva imputointimalli ja yksinkertaistamaan sitä mahdollisuuksien mukaan (mutta sisällytä aina standardiriskitekijät ja muut ennustajat, jotka odotamme sisällyttävän ennustemalliin niiden kliinisen merkityksen perusteella)
• päätä järjestys, jossa muuttujat imputoidaan (esim. puuttumisen, korrelaation ja/tai ennustevoiman vähenemisen järjestyksessä).

Kaikki imputointimallimme sisältävät mielenkiinnon kohteena olevan lopputuloksen (sepelvaltimotautikuolema tai ei-kuolematon sydäninfarkti), kuten aiemmin on kuvattu 10.

Imputointi on osa muuttujan valintaa ja mallin estimointia, kuten myöhemmin kuvataan.

Vaihteleva valinta

Valitsemme lopullisen mallimme yhdistelmän lähestymistapojen perusteella, mukaan lukien tilastollinen suorituskyky ja kliininen toteutettavuus. Tavoitteenamme on päästä yleistettävään, tehokkaasti estimoitavaan malliin, joka on samalla riittävän herkkä kaapatakseen suuren osan kohdepopulaation heterogeenisyydestä.

Arvioimme tilastollisen suorituskyvyn CoxPH-malleissa kiinnostavilla tuloksilla. Sukupuoli sisällytetään mukautettuna tai kerrostuvana muuttujana sen mukaan, täyttyykö suhteellisten vaarojen (PH) oletus vai ei.

On mahdollista, että eri käytäntöjen potilaiden taustalla olevat riskit eroavat toisistaan ​​(esim. tapausyhdistelmän alueellisten erojen vuoksi). Tästä syystä testaamme tiedoissa PH-oletuksen suhteessa yleislääkärin vastaanoton sukupuolikohtaisiin perusvaaroihin. Jos PH-oletusta rikotaan, arvioimme Cox-malleja kunkin käytännön sisällä ja yhdistämme kertoimet satunnaisvaikutusten meta-analyysillä. Jos PH-oletus täyttyy, oletamme saman lähtötason riskin kaikissa käytännöissä ja osoitamme ryhmitetyt potilaat (samassa yleislääkärin vastaanotossa) mallissa vankkojen varianssien arvioimiseksi.

Valitsemme Cox-malleille aikataulun perustuen alustavaan analyysiin, jossa tutkitaan kahta vaihtoehtoa, riski-ikä tai aika tapahtumaan/sensurointiin. Valintamme perustuu suurelta osin diagnoosin ikäjakaumaan ja kohortin tapauksiin ja siihen, millä aikavälillä on todennäköisemmin vähemmän PH-rikkomuksia.

Vaiheessa 1 tutkimme yksimuuttujaisia ​​assosiaatioita kunkin ehdokkaan ennustajan ja ensisijaisen päätepisteen välillä assosiaatioiden voimakkuuden ja muodon suhteen ja arvioimme uskottavia vuorovaikutuksia iän, ajan ja sukupuolen kanssa. Jos muoto poikkeaa merkittävästi lineaarisuudesta, harkitsemme joustavampaa mallintamista, kuten rajoitettujen kuutioiden splaineja. Suhteelliset vaarat arvioidaan tutkimalla Schoenfieldin jäämiä. Muuttujia, joilla on pieni tilastollinen merkitsevyys, ei oteta huomioon, ellei niihin ole painavia kliinisiä syitä.

Vaiheessa 2 noudatamme datalähtöistä lähestymistapaa tunnistaaksemme tärkeitä muuttujia vaiheesta 1 monimuuttujakontekstissa säilytetyistä muuttujista. Tätä varten käytämme vaiheittaista regressiota, joka on toteutettu fastbw-funktiossa 'rms' R -paketissa (ref), pakottamalla kaikkiin ehdokasmalleihin vakioriskitekijät. Sovellamme algoritmia erikseen jokaiselle ehdokasennustajapaneelille, esim. verenpainemuuttujat, sydän- ja verisuonitautien vakavuus jne. sen varmistamiseksi, että vähintään yksi ennustaja kustakin ryhmästä on edustettuna lopullisessa mallissa. Yleissääntönä p>0,1 ja vahvan assosioinnin puute yksimuuttujaympäristössä katsotaan todisteeksi poissulkemisesta.

Yllä olevat vaiheet yhdistetään useaan imputointiin, kuten aiemmin suositeltiin11, käyttämällä tehokasta ja puolueetonta lähestymistapaa käsillä olevaan ongelmaan ehdotettujen vaihtoehtojen joukossa. Lopullinen valinta perustuu useiden ehdokasmallien arvioimiseen, joilla on samanlainen tilastollinen suorituskyky, käyttämällä muita kriteerejä, kuten laskennallisen datan osuutta, mittausten luotettavuutta, kliinistä toteutettavuutta ja kliinikon neuvoja.

Kun malliin sisällytettävät muuttujat on valittu, päivitämme imputointimallit (tarvittaessa) sisällyttämään nämä muuttujat. Jos näin ei tehdä, assosiaatiot voivat vääristyä arvoon null12.

Arvio

Kertoimien ja riskien estimointiin on sisällytettävä kolmenlaisia ​​epävarmuustekijöitä:

• Puuttuvien tietojen imputoinnista johtuva epävarmuus (käsitelty sisällyttämällä imputaatioiden välinen vaihtelu)
• Epävarmuus mallin parametrien arvioinnissa (käsitelty ristiinvalidaatiolla)
• Herkkyys datanäytteelle (käsitelty käynnistämällä tiedot)

10-kertaisen ristiinvalidoinnin suorittamiseksi tiedot jaetaan satunnaisesti 10 alaryhmään. Alaryhmän q yksilöiden riskit arvioidaan sovittamalla Cox-malli kaikkiin alaryhmiin paitsi alaryhmään q. Toistamalla tämä jokaiselle alaryhmälle q=1,...10 saadaan ennustetut riskit kaikille yksilöille. Herkkyysanalyysinä toistamme ristiinvalidointimenettelyn jaettuna yleislääkärin vastaanotolle sen sijaan, että se jaetaan satunnaisesti kaikkien käytäntöjen kesken.

Arviointi etenee seuraavasti:

1. Kaikki lopulliseen malliin valitut ennustajat, joista puuttuu tietoja, imputoidaan aiemmissa vaiheissa valittujen imputointimallien perusteella.
2. CoxPH-mallit asennetaan (ristivalidointiin) kiinnostavaan päätepisteeseen, joka käsittelee ei-CHD-kuolemat sensuroituina havaintoja.
3. CoxPH-mallit asennetaan (ristivalidaatiolla) ei-sepelvaltimotautia varten, jotka käsittelevät sydäninfarktia ja kuolemaan johtanutta sepelvaltimotautia sensuroituina havainnoina.
4. Riskit arvioidaan kullekin yksilölle muuhun kuin sepelvaltimotautikuolleisuuteen mukauttamalla syykohtaisten Cox-mallien ja Kalbfleischin & Prenticen13 kuvaaman kaavan perusteella.
5. Vakiovirheet saadaan toistamalla vaiheet 2-4 sopivalla määrällä (200) käynnistysnäytteitä.
6. Toimenpide toistetaan vaiheesta 1 vielä 4 imputointikierrosta imputaatioiden välisen varianssin saamiseksi.

7. Arviot yhdistetään Rubinin sääntöjen avulla. Arviointi Useimmat mallin arvioinnin standardimenetelmät ottavat absoluuttiset riskit (ei mukautettu kilpaileviin riskeihin). Koska kyseessä ovat kumulatiiviset esiintymät (esim. muuhun kuin sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen oikaistu riskit) muokkaamme arviointimenetelmiä vastaavasti.

   • Kalibrointi tarkistetaan ryhmittelemällä ennusteet desiileihin ja laskemalla kunkin desiilin keskimääräinen riski kilpailevien riskikorjattujen Kaplan-Meierin (ts. kumulatiivinen ilmaantuvuus) kyseiselle riskiryhmälle.
   • Syrjintä tarkistetaan kokonaisvaltaisesti ja ikäkohtaisesti käyttämällä C-indeksin muotoilua, joka mahdollistaa sopeutumisen kilpaileviin riskeihin14.

Lopuksi vertaamme suorituskykyä (jos mahdollista) muihin julkaistuihin riskialgoritmeihin, kuten GRACE15 ja REACH3, jotka viittaavat samanlaisiin lähtöpopulaatioihin ja tuloksiin. Tätä varten sovitamme malleja käyttämällä julkaistujen algoritmien kovariaattijoukkoa ja vertaamme niitä ehdottamaamme uuteen malliin. Koska sekundaarisen sepelvaltimotautien ehkäisyyn ei ole vielä kliinisesti merkittäviä riskikynnyksiä, käytämme mittareita, jotka eivät vaadi riskin kerrostumista. Mahdollisia esimerkkejä ovat jatkuva NRI16 ja Brier-pisteet.

Tilastollinen ohjelmisto ja versio

R-versio 13.1 sopivilla lisäosilla.