Prognostische modellen voor mensen met een stabiele coronaire hartziekte

Doelstellingen

1. Routinematig verzamelde eerstelijnszorg en klinische auditgegevens (MINAP) gebruiken voor patiënten in Engeland om prognostische modellen voor mensen met stabiele CAD te ontwikkelen en te valideren.
2. Identificeren van belangrijke prognostische factoren voor progressie naar MI of fatale CHZ en hun sterkte vergelijken tussen klinisch belangrijke subgroepen.
3. Inschatten van de risicoverdeling over specifieke tijdshorizonten in het algemeen en binnen klinisch belangrijke subgroepen.
4. Schattingen die zijn afgeleid van het model gebruiken om latere beslissingsmodellen te informeren met betrekking tot b.v. selectie van patiënten voor CABG of tweedelijns bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel).

De uitkomst van primair belang is fatale CHZ & niet-fataal MI. Als secundair resultaat zullen we sterfte door alle oorzaken modelleren. De incidentie voor deze eindpunten wordt geschat over een periode van maximaal 5 jaar, afhankelijk van de kwaliteit en beschikbaarheid van follow-up in het cohort. We kunnen voorzichtig uitbreiden naar andere eindpunten, waaronder HVZ en eindpunten die de symptomatische status weerspiegelen (bijv. nitraatgebruik).

We zijn van plan de rapportagerichtlijnen te volgen die zijn uiteengezet in het komende werk onder leiding van Atman en Moons.

Gegevens en methoden

Data bronnen

Er zal informatie worden gehaald uit het CALIBER-onderzoek (onderzoek naar hart- en vaatziekten met behulp van gekoppelde op maat gemaakte onderzoeken en elektronische dossiers). CALIBER is een verzameling gegevensopslagplaatsen voor de volksgezondheid, die het nationale myocardinfarctregister koppelt aan het rijke longitudinale eerstelijnszorgdossier, tweedelijnszorggegevensbronnen en aan sterk gefenotypeerde cohorten in het UCL-geneticaconsortium. Momenteel is de CALIBER-dataset samengesteld door koppeling van verschillende datasets:

• Onderzoeksdatabase Huisartsgeneeskunde (GPRD)7
• Myocardischemie National Audit Project (MINAP)8
• Statistieken ziekenhuisafleveringen (HES)9
• Sterftegegevens van het Office for National Statistics (ONS)

Instelling en studiepopulatie

In aanmerking komende huisartsenpraktijken werden gedefinieerd als praktijken die voldoen aan de normen voor aanvaardbare niveaus van gegevensregistratie (d.w.z. audits toonden aan dat "minstens 95% van de relevante patiëntontmoetingen worden geregistreerd en dat de gegevens voldoen aan de kwaliteitsnormen voor epidemiologisch onderzoek"7), en hebben ingestemd met koppeling met HES en MINAP (ongeveer 200 praktijken).

Om incidentgevallen te definiëren, sluiten we patiënten uit die niet zijn geobserveerd gedurende het jaar voorafgaand aan hun CAD-diagnosedatum. Voor voorkomende gevallen zullen we deze voorwaarde verwijderen.

Onze startpuntpopulatie wordt gedefinieerd als patiënten van 18 jaar of ouder met de diagnose CAD, waaronder:

1. patiënten gediagnosticeerd met stabiele angina
2. patiënten met ACS (STEMI, NSTEMI & instabiele angina pectoris) die > 4 weken overleefden. Patiënten met een CAD-diagnose die tijdens de follow-up revascularisatie hebben ondergaan, zullen na de procedure in het cohort worden opgenomen (gegeven overleving na de procedure > 4 weken).

We zullen voorzichtig zowel bredere als meer specifieke startpuntpopulaties definiëren om de informatiekwantiteit en -rijkdom in de CALIBER-gegevens volledig te benutten. Daarom zullen we onze analyse uitbreiden naar veelvoorkomende CAD-gevallen en naar incidentcohorten met een van de vier CAD-subtypes (stabiele angina, onstabiele angina, STEMI en NSTEMI).

De startdatum van de studie zal worden gedefinieerd als 1 januari 2000, om alleen die patiënten op te nemen voor wie mogelijk oorzaakspecifieke mortaliteitsgegevens beschikbaar zijn (eerste koppeling 1 januari 2001). De studieperiode eindigt op 20 oktober 2009, de laatste datum van koppeling met ONS-sterftegegevens.

Voor elke patiënt zullen we de juiste censordatum bepalen, wat de vroegste van de volgende data zal zijn: datum van ontwikkeling van de uitkomst van interesse, het einde van de studieperiode (20 oktober 2009), datum van niet-coronair overlijden, datum van vertrek de praktijk, of de datum waarop de gegevens van de laatste praktijk zijn verzameld.

Ethiek

Het onderzoek maakt gebruik van geanonimiseerde dataset van de GPRD, MINAP en HES. Het onderzoeksprotocol is geëvalueerd en goedgekeurd door het Independent Scientific Advisory Committee (ISAC) van de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) (ISAC-protocol nrs. 07-008 en 10-106). De studie werd geregistreerd op clinicaltrials.gov (registratie nr. TBC).

Verklarende factoren overwogen In eerste instantie zullen we een breed scala aan risicofactoren en biomarkers beschouwen die betrokken zijn bij coronaire arteriële syndromen en die breed beschikbaar zijn op/rond het tijdstip van een klinische beoordeling, waaronder Framingham ("standaard") risicofactoren (leeftijd, roken, bloeddruk, cholesterol en diabetes). Omdat risicofactoren doorgaans niet tegelijkertijd worden gemeten, maar gedurende een paar dagen rond het tijdstip van de diagnose, zullen we regels definiëren om 'baseline'-metingen te selecteren en conflicten in overlappende waarden tussen GPRD en MINAP (waar deze zich voordoen) af te handelen.

Onze selectie wordt getrokken uit:

1. demografisch, inclusief leeftijd bij diagnose, etniciteit en de index van meervoudige deprivatie (IMD)
2. levensstijl, inclusief roken en alcoholgebruik
3. bloeddrukgerelateerd, waaronder SBP, DBP, voorschrift van antihypertensiva, gediagnosticeerde hypertensie, polsslag en polsdruk
4. lipidengerelateerd, waaronder totaal cholesterol, HDL, triglyceriden en het voorschrijven van statines
5. diabetesgerelateerd, inclusief diagnose van diabetes type I of II, diabetesmedicatie, nuchtere plasmaglucose, Hb1Ac en BMI
6. biomarkers, waaronder creatinine en hemoglobine
7. Secundaire preventiemedicatie (aspirine, clopidogrel, bètablokkers, ACE-remmers en bètablokkers)
8. Eerdere interventies (PCI en CABG)
9. CVD-ernst, inclusief angiografische bevindingen (normale/abnormale linkerventrikelfunctie), CV-coëxisterende aandoeningen (beroerte, perifere arteriële ziekte) eerder MI en consultfrequentie (in het afgelopen jaar)
10. Niet-CV comorbiditeiten, belangrijke hoofdstukken opgenomen in de Charlson-index
11. Voor ACS-patiënten houden we ook rekening met informatie die specifiek is vastgelegd in MINAP met betrekking tot de ziekenhuisepisode (acute polsslag, acute SBP en DBP en bèta-troponine).

Behandeling van ontbrekende waarden

Waar mogelijk zullen herhaalde metingen worden gebruikt om ontbrekende gegevens in de nulregistratie te vervangen. De aanpak zal gebaseerd zijn op een set regels voor het overdragen van metingen tussen verschillende consultaties en het afstemmen van metingen uit verschillende bronnen die we zullen ontwikkelen voor het CALIBER-project.

De resterende ontbrekende waarden zullen worden vervangen door voorspelde waarden onder het multiple imputation framework, zoals geïmplementeerd in het R-pakket 'mice' (versie 2). Deze versie van 'mice' kan zowel missing at random (MAR) als missing not at random (MNAR) patronen aan.

Om geschikte modellen te identificeren voor het imputeren van elke variabele, zullen we de volgende aanpak volgen:

• bereken de correlatiematrix om sterke voorspellers te selecteren voor de ontbrekende gegevens in elke variabele
• het beoordelen van ontbrekende gegevenspatronen, proportie- en covariabele verdelingen
• identificeer de sterkte van de associatie met de uitkomst van interesse (een Cox-model aanpassen aan alle variabelen)
• identificeer een geschikt imputatiemodel en vereenvoudig het waar mogelijk (maar neem altijd standaard risicofactoren en andere voorspellers op die we verwachten op te nemen in het prognostische model op basis van hun klinische belang)
• de volgorde bepalen waarin de variabelen worden geïmputeerd (bijvoorbeeld in volgorde van afnemende ontbrekende waarden, correlatie en/of voorspellend vermogen).

Al onze toerekeningsmodellen omvatten de uitkomst van de interesse (overlijden door CHD of niet-fataal MI) zoals eerder beschreven 10.

Imputatie zal deel uitmaken van variabele selectie en modelschatting zoals later beschreven.

Variabele selectie

We zullen ons uiteindelijke model selecteren op basis van een combinatie van benaderingen, waaronder statistische prestaties en klinische haalbaarheid. Ons doel is om te komen tot een generaliseerbaar, efficiënt schatbaar model dat tegelijkertijd gevoelig genoeg is om veel van de heterogeniteit in de doelpopulatie vast te leggen.

We zullen de statistische prestaties in CoxPH-modellen beoordelen met de uitkomst(en) van belang. Geslacht zal worden opgenomen als een aangepaste of stratificerende variabele, afhankelijk van het feit of aan de veronderstelling van proportionele gevaren (PH) is voldaan.

Het is mogelijk dat patiënten uit verschillende praktijken verschillen in hun onderliggende risico (bijv. als gevolg van regionale variaties in case-mix). Daarom zullen we de PH-aanname testen met betrekking tot geslachtsspecifieke basisrisico's van de huisartsenpraktijken in de gegevens. Als de PH-aanname wordt geschonden, zullen we Cox-modellen binnen elke praktijk schatten en coëfficiënten combineren door meta-analyse van willekeurige effecten. Als aan de PH-aanname is voldaan, gaan we uit van hetzelfde basisrisico voor alle praktijken en geven we de geclusterde patiënten (in dezelfde huisartsenpraktijk) in het model aan om robuuste varianties te schatten.

We zullen de tijdschaal voor de Cox-modellen kiezen op basis van voorlopige analyse waarbij twee alternatieven worden onderzocht: risicoleeftijd of tijd tot gebeurtenis/censuur. Onze keuze zal grotendeels gebaseerd zijn op de leeftijdsspreiding van diagnose en gevallen in het cohort en op welk tijdschema de kans groter is dat er minder PH-schendingen zijn.

In stap 1 onderzoeken we univariate associaties tussen elke kandidaat-voorspeller en het primaire eindpunt in termen van de sterkte en vorm van associatie en evalueren we plausibele interacties met leeftijd, tijd en geslacht. Waar de vorm significant afwijkt van de lineariteit, zullen we flexibelere modellering overwegen, zoals het gebruik van splines met beperkte kubieke afmetingen. Proportionele gevaren zullen worden beoordeeld door Schoenfield-residuen te onderzoeken. Variabelen met een lage statistische significantie worden niet verder in aanmerking genomen, tenzij er sterke klinische redenen zijn.

In stap 2 volgen we een datagestuurde aanpak om belangrijke variabelen te identificeren uit de variabelen die in stap 1 zijn behouden in een multivariate context. Hiervoor zullen we stapsgewijze regressie gebruiken, zoals geïmplementeerd in de fastbw-functie in het 'rms' R-pakket (ref), waarbij we in alle kandidaat-modellen de standaard risicofactoren forceren. We zullen het algoritme afzonderlijk toepassen voor elk panel van kandidaat-voorspellers, b.v. bloeddrukvariabelen, ernst van hart- en vaatziekten enz. om ervoor te zorgen dat ten minste 1 voorspeller uit elke groep in het uiteindelijke model wordt weergegeven. Als algemene regel geldt dat p>0,1 en het ontbreken van een sterk verband in de univariate setting als bewijs voor uitsluiting worden beschouwd.

De bovenstaande stappen zullen worden gekoppeld aan meervoudige toerekening, zoals eerder aanbevolen11, met behulp van een efficiënte en onbevooroordeelde benadering van de voorgestelde opties voor het probleem in kwestie. De definitieve selectie zal gebaseerd zijn op het beoordelen van verschillende kandidaat-modellen met vergelijkbare statistische prestaties aan de hand van andere criteria, zoals het aandeel niet-toegerekende gegevens, meetbetrouwbaarheid, klinische haalbaarheid en advies van clinici.

Zodra de variabelen die in het model moeten worden opgenomen, zijn geselecteerd, zullen we imputatiemodellen (waar nodig) bijwerken om deze variabelen op te nemen. Als u dit niet doet, kunnen associaties naar null12 worden beïnvloed.

Schatting

Bij het schatten van coëfficiënten en risico's moet rekening worden gehouden met drie soorten onzekerheid:

• Onzekerheid als gevolg van imputatie van ontbrekende gegevens (opgelost door tussen-imputatievariatie op te nemen)
• Onzekerheid in de schatting van modelparameters (behandeld door middel van kruisvalidatie)
• Gevoeligheid voor gegevensmonster (afgehandeld door de gegevens op te starten)

Om een ​​10-voudige kruisvalidatie uit te voeren, worden de gegevens willekeurig verdeeld in 10 subgroepen. De risico's voor individuen in subgroep q zullen worden geschat door het Cox-model te passen op alle subgroepen behalve subgroep q. Herhaal dit voor elke subgroep q=1,..,10 levert voorspelde risico's op voor alle individuen. Als sensitiviteitsanalyse zullen we de kruisvalidatieprocedure herhalen, opgesplitst per huisartsenpraktijk in plaats van willekeurig over alle praktijken.

De schatting gaat als volgt te werk:

1. Alle voorspellers die zijn geselecteerd om deel uit te maken van het uiteindelijke model en die ontbrekende gegevens hebben, worden geïmputeerd op basis van de imputatiemodellen die in eerdere stappen zijn geselecteerd.
2. CoxPH-modellen zullen worden aangepast (met kruisvalidatie) voor het eindpunt dat niet-CHZ-sterfgevallen behandelt als gecensureerde observaties.
3. CoxPH-modellen zullen worden aangepast (met kruisvalidatie) voor niet-CHZ die MI en fatale CHD behandelen als gecensureerde observaties.
4. De risico's zullen voor elk individu worden ingeschat, gecorrigeerd voor niet-CHZ-mortaliteit op basis van de oorzaakspecifieke Cox-modellen en de formule beschreven door Kalbfleisch & Prentice13.
5. Standaardfouten worden verkregen door stappen 2 tot 4 te herhalen op een geschikt aantal (200) bootstrap-samples.
6. De procedure wordt herhaald vanaf stap 1 voor nog eens 4 imputatierondes om de imputatievariantie tussen te verkrijgen.

7. Schattingen worden gecombineerd met de regels van Rubin. Evaluatie De meeste standaardmethoden voor modelevaluatie gaan uit van absolute risico's (niet gecorrigeerd voor concurrerende risico's). Omdat we te maken hebben met cumulatieve incidenten (d.w.z. risico's aangepast voor niet-CVD-mortaliteit) zullen we de evaluatiebenaderingen dienovereenkomstig aanpassen.

   • Kalibratie wordt gecontroleerd door voorspellingen in decielen te groeperen en het gemiddelde risico binnen elk deciel te berekenen tegen de concurrerende, voor risico gecorrigeerde Kaplan-Meier (d.w.z. cumulatieve incidentie) voor die risicogroep.
   • Discriminatie wordt integraal en leeftijdsspecifiek gecontroleerd met een formulering van de C-index die kan worden gecorrigeerd voor concurrerende risico's14.

Ten slotte zullen we de prestaties (waar mogelijk) vergelijken met andere gepubliceerde risico-algoritmen, zoals GRACE15 en REACH3 die verwijzen naar vergelijkbare startpopulaties en uitkomsten. Om dit te doen, passen we modellen aan met behulp van de set covariaten die is opgenomen in de gepubliceerde algoritmen en vergelijken we ze met ons voorgestelde nieuwe model. Omdat er nog geen klinisch betekenisvolle risicodrempels bestaan ​​voor secundaire CHZ-preventie, zullen we maatstaven gebruiken die geen risicostratificatie vereisen. Mogelijke voorbeelden zijn de continue NRI16 en de Brierscore.

Statistische software en versie

R-versie 13.1 met de juiste add-on-pakketten.