Prognostické modely pro lidi se stabilním onemocněním koronárních tepen

Cíle

1. Používat rutinně shromažďovaná data primární péče a klinického auditu (MINAP) pro pacienty v Anglii k vývoji a ověřování prognostických modelů pro lidi se stabilní ICHS.
2. Identifikovat klíčové prognostické faktory progrese k IM nebo fatální ICHS a porovnat jejich sílu mezi klinicky významnými podskupinami.
3. Odhadnout rozložení rizika do konkrétních časových horizontů celkově a v rámci klinicky významných podskupin.
4. Používat odhady odvozené z modelu k informování následných rozhodovacích modelů týkajících se např. výběr pacientů pro CABG nebo antiagregancia druhé linie (např. klopidogrel).

Výsledkem primárního zájmu je fatální ICHS a nefatální IM. Jako sekundární výsledek budeme modelovat úmrtnost ze všech příčin. Výskyt těchto koncových bodů bude odhadnut na období až 5 let v závislosti na kvalitě a dostupnosti sledování v kohortě. Můžeme se opatrně rozšířit na další koncové body, včetně CVD a koncových bodů, které odrážejí symptomatický stav (např. použití dusičnanů).

Plánujeme dodržovat pokyny pro podávání zpráv stanovené v nadcházející práci pod vedením Atmana a Moonse.

Data a metody

Zdroje dat

Informace budou získány ze studie CALIBER (výzkum kardiovaskulárních chorob pomocí propojených studií na zakázku a elektronických záznamů). CALIBER je sbírka datových úložišť veřejného zdraví, která propojuje národní registr infarktů myokardu s bohatým záznamem dlouhodobé primární péče, zdroji dat sekundární péče a vysoce fenotypovanými kohortami v genetickém konsorciu UCL. V současné době se datová sada CALIBER skládá z propojení několika datových sad:

• Databáze výzkumu obecné praxe (GPRD)7
• Národní projekt auditu ischémie myokardu (MINAP)8
• Nemocniční statistika epizod (HES)9
• Údaje o úmrtnosti od Úřadu pro národní statistiku (ONS)

Nastavení a studie populace

Způsobilé obecné postupy byly definovány jako postupy, které splňují standardy pro přijatelné úrovně záznamu dat (tj. audity prokázaly, že „nejméně 95 % relevantních setkání s pacienty je zaznamenáno a data splňují standardy kvality pro epidemiologický výzkum“7) a souhlasili s propojením s HES a MINAP (přibližně 200 praktik).

Abychom mohli definovat případy incidentů, vyloučíme pacienty, kteří nebyli pozorováni během roku před datem diagnózy ICHS. Pro převládající případy tento stav odstraníme.

Naše výchozí populace je definována jako pacienti ve věku 18 let nebo starší s diagnózou CAD, pod kterou zahrnujeme:

1. pacientů s diagnózou stabilní anginy pectoris
2. pacientů s AKS (STEMI, NSTEMI a nestabilní angina pectoris), kteří přežili > 4 týdny. Pacienti s diagnózou CAD, kteří podstoupili revaskularizaci během sledování, budou zařazeni do kohorty po výkonu (s ohledem na přežití po výkonu > 4 týdny).

Opatrně definujeme širší i specifičtější výchozí populace, abychom plně využili množství a bohatství informací v datech CALIBER. Proto naši analýzu rozšíříme na převládající případy CAD a na kohorty incidentů s jedním ze čtyř subtypů CAD (stabilní angina pectoris, nestabilní angina pectoris, STEMI a NSTEMI).

Datum zahájení studie bude definováno na 1. leden 2000, aby byly zahrnuti pouze ti pacienti, pro které jsou potenciálně dostupná data o úmrtnosti na konkrétní příčinu (první spojení 1. ledna 2001). Období studie skončí 20. října 2009, posledním datem spojení s údaji o úmrtnosti na PND.

Pro každého pacienta určíme správné cenzorské datum, které bude nejdříve z následujících dat: datum zpracování výsledku zájmu, konec studijního období (20. října 2009), datum nekoronární smrti, datum odchodu praxi nebo datum sběru dat poslední praxe.

Etika

Studie využívá anonymizovaný soubor dat z GPRD, MINAP a HES. Protokol studie byl vyhodnocen a schválen Nezávislým vědeckým poradním výborem (ISAC) Agentury pro regulaci léčiv a zdravotních produktů (MHRA) (protokol ISAC č. 07-008 a 10-106). Studie byla registrována na Clinictrials.gov (registrace č. TBC).

Zvažované vysvětlující faktory Nejprve zvážíme širokou škálu rizikových faktorů a biomarkerů, které se podílejí na syndromu koronárních tepen a jsou široce dostupné v době klinického hodnocení/kolem času, včetně Framinghamských („standardních“) rizikových faktorů (věk, kouření, krevní tlak, cholesterol a cukrovka). Protože se rizikové faktory typicky neměří souběžně, ale během několika dní v době diagnózy, definujeme pravidla pro výběr „základních“ měření a řešení konfliktů v překrývajících se hodnotách mezi GPRD a MINAP (tam, kde k nim dochází).

Náš výběr bude vybírán z:

1. demografické, včetně věku při diagnóze, etnické příslušnosti a indexu mnohočetné deprivace (IMD)
2. životní styl, včetně kouření a konzumace alkoholu
3. související s krevním tlakem, včetně SBP, DBP, předepisování antihypertenziv, diagnostikované hypertenze, tepové frekvence a pulzního tlaku
4. související s lipidy, včetně celkového cholesterolu, HDL, triglyceridů a předepisování statinů
5. související s diabetem, včetně diagnózy diabetu typu I nebo II, léků na cukrovku, plazmatické glukózy nalačno, Hb1Ac a BMI
6. biomarkery, včetně kreatininu a hemoglobinu
7. Léky sekundární prevence (aspirin, klopidogrel, beta-blokátory, ACE inhibitory a beta-blokátory)
8. Předchozí intervence (PCI a CABG)
9. Závažnost KVO, včetně angiografických nálezů (normální/abnormální funkce levé komory), KV koexistující stavy (mrtvice, onemocnění periferních tepen), předchozí IM a frekvence konzultací (během posledního roku)
10. Komorbidity jiné než CV, hlavní kapitoly zahrnuté do Charlsonova indexu
11. U pacientů s AKS budeme také brát v úvahu informace specificky zaznamenané v MINAP ve vztahu k nemocniční epizodě (akutní tepová frekvence, akutní SBP a DBP a beta-troponin).

Ošetření chybějících hodnot

Pokud je to možné, použijí se opakovaná měření k nahrazení chybějících údajů v základním záznamu. Přístup bude založen na souboru pravidel pro přenos měření mezi různými konzultacemi a sladění měření z různých zdrojů, které vyvineme pro projekt CALIBER.

Zbývající chybějící hodnoty budou nahrazeny předpokládanými hodnotami v rámci vícenásobného imputačního rámce, jak je implementováno v balíčku R „myši“ (verze 2). Tato verze „myší“ si poradí jak s náhodně chybějícími (MAR), tak s náhodnými chybějícími (MNAR).

K identifikaci vhodných modelů pro imputaci každé proměnné použijeme následující přístup:

• vypočítat korelační matici pro výběr silných prediktorů pro chybějící data v každé proměnné
• posoudit chybějící datové vzorce, proporční a kovariátní distribuce
• identifikovat sílu asociace s výsledkem zájmu (vybavit Coxův model všemi proměnnými)
• identifikovat vhodný imputační model a tam, kde je to možné, jej zjednodušit (vždy však zahrnout standardní rizikové faktory a jakékoli další prediktory, které očekáváme zahrnout do prognostického modelu na základě jejich klinické důležitosti)
• rozhodnout, v jakém pořadí budou proměnné imputovány (např. v pořadí klesající chybějící, korelace a/nebo prediktivní schopnosti).

Všechny naše imputační modely budou zahrnovat výsledek zájmu (úmrtí na ICHS nebo nefatální IM), jak bylo popsáno dříve 10.

Imputace bude součástí výběru proměnných a odhadu modelu, jak bude popsáno později.

Variabilní výběr

Náš konečný model vybereme na základě kombinace přístupů včetně statistické výkonnosti a klinické proveditelnosti. Naším cílem je dospět k zobecnitelnému, efektivně odhadnutelnému modelu, který je zároveň dostatečně citlivý, aby zachytil velkou část heterogenity v cílové populaci.

Posoudíme statistickou výkonnost v modelech CoxPH se zájmem (výsledky). Pohlaví bude zahrnuto jako upravená nebo stratifikující proměnná v závislosti na tom, zda je či není splněn předpoklad proporcionálních rizik (PH).

Je možné, že pacienti z různých praxí se liší základním rizikem (např. v důsledku regionálních rozdílů ve směsi případů). Proto budeme testovat předpoklad PH s ohledem na pohlaví-specifická základní rizika praktik praktického lékaře v datech. Pokud je předpoklad PH porušen, odhadneme Coxovy modely v rámci každé praxe a zkombinujeme koeficienty metaanalýzou náhodných efektů. Pokud je předpoklad PH splněn, budeme předpokládat stejné základní riziko napříč praxí a označíme shluky pacientů (ve stejné praxi praktického lékaře) v modelu, abychom odhadli robustní rozptyly.

Zvolíme časové měřítko pro Coxovy modely na základě předběžné analýzy zkoumající dvě alternativy, věk v riziku nebo čas na událost/cenzuru. Náš výběr bude z velké části založen na věkovém rozšíření diagnózy a případů v kohortě a na tom, v jakém časovém horizontu bude pravděpodobnější méně porušení PH.

V kroku 1 prozkoumáme jednorozměrné asociace mezi každým kandidátním prediktorem a primárním koncovým bodem z hlediska síly a tvaru asociace a vyhodnotíme věrohodné interakce s věkem, časem a pohlavím. Tam, kde se tvar výrazně liší od linearity, zvážíme flexibilnější modelování, jako je použití omezených kubických splajnů. Proporcionální rizika budou posouzena zkoumáním Schoenfieldových zbytků. Proměnné s nízkou statistickou významností nebudou dále brány v úvahu, pokud neexistují závažné klinické důvody.

V kroku 2 se budeme řídit přístupem založeným na datech, abychom identifikovali důležité proměnné mezi těmi, které byly zachovány z kroku 1 v kontextu s více proměnnými. K tomu použijeme postupnou regresi, jak je implementována ve funkci fastbw v balíčku 'rms' R (ref), vnucuje do všech kandidátských modelů standardní rizikové faktory. Algoritmus použijeme samostatně pro každý panel kandidátských prediktorů, např. proměnné krevního tlaku, závažnost CVD atd. tak, aby bylo zajištěno, že v konečném modelu bude zastoupen alespoň 1 prediktor z každé skupiny. Obecně platí, že p>0,1 a nedostatek silné asociace v jednorozměrném nastavení budou považovány za důkaz pro vyloučení.

Výše uvedené kroky budou spojeny s vícenásobnou imputací, jak bylo dříve doporučeno11, s použitím efektivního a nestranného přístupu mezi možnostmi navrženými pro daný problém. Konečný výběr bude založen na posouzení několika kandidátských modelů s podobnou statistickou výkonností za použití dalších kritérií, jako je podíl neimputovaných dat, spolehlivost měření, klinická proveditelnost a rady lékařů.

Jakmile budou vybrány proměnné, které mají být zahrnuty do modelu, aktualizujeme imputační modely (v případě potřeby), aby tyto proměnné zahrnovaly. Pokud tak neučiníte, může dojít ke zkreslení asociací na null12.

Odhad

Odhad koeficientů a rizik musí zahrnovat tři typy nejistot:

• Nejistota kvůli imputaci chybějících údajů (řeší se začleněním variací mezi imputacemi)
• Nejistota v odhadu parametrů modelu (řeší se křížovou validací)
• Citlivost na vzorek dat (řeší se bootstrapováním dat)

Pro provedení 10násobné křížové validace budou data náhodně rozdělena do 10 podskupin. Rizika pro jednotlivce v podskupině q budou odhadnuta přizpůsobením Coxova modelu všem podskupinám kromě podskupiny q. Opakováním tohoto pro každou podskupinu q=1,..,10 se získá předpokládaná rizika pro všechny jednotlivce. Jako analýzu citlivosti zopakujeme postup křížové validace rozdělený podle praxe praktického lékaře namísto náhodně napříč všemi praxemi.

Odhad bude probíhat následovně:

1. Všechny prediktory vybrané jako v konečném modelu, které mají chybějící data, budou imputovány na základě imputačních modelů vybraných v předchozích krocích.
2. Modely CoxPH budou přizpůsobeny (s křížovou validací) pro koncový bod zájmu zpracovávající ne-CHD úmrtí jako cenzurovaná pozorování.
3. CoxPH modely budou vybaveny (s křížovou validací) pro non-CHD léčící IM a fatální CHD jako cenzurovaná pozorování.
4. Rizika budou odhadnuta pro každou jednotlivou úpravu pro non-CHD mortalitu na základě Coxových modelů specifických pro příčinu a vzorce popsaného Kalbfleischem & Prentice13.
5. Standardní chyby budou získány opakováním kroků 2 až 4 na vhodném počtu (200) vzorků bootstrapu.
6. Postup se bude opakovat od kroku 1 pro další 4 kola imputace, aby se získal rozptyl mezi imputacemi.

7. Odhady budou kombinovány pomocí Rubinových pravidel. Hodnocení Většina standardních metod pro hodnocení modelů předpokládá absolutní rizika (neupravená o konkurenční rizika). Protože máme co do činění s kumulativními výskyty (tj. rizika upravená o non-KVO úmrtnost) odpovídajícím způsobem upravíme přístupy hodnocení.

   • Kalibrace bude kontrolována seskupením předpovědí do decilů a výpočtem středního rizika v rámci každého decilu proti konkurenčním rizikům upraveným Kaplan-Meierovým (tj. kumulativní výskyt) pro danou rizikovou skupinu.
   • Diskriminace bude kontrolována celkově a věkově specifickým způsobem pomocí formulace C-indexu, která umožňuje přizpůsobení konkurenčním rizikům14.

Nakonec porovnáme výkon (pokud je to možné) s dalšími publikovanými rizikovými algoritmy, jako jsou GRACE15 a REACH3, které odkazují na podobné výchozí populace a výsledky. Za tímto účelem přizpůsobíme modely pomocí sady kovariát obsažených v publikovaných algoritmech a porovnáme je s naším navrhovaným novým modelem. Protože zatím neexistují žádné klinicky významné rizikové prahy pro sekundární prevenci ICHS, budeme používat metriky, které nevyžadují stratifikaci rizika. Možné příklady jsou spojité NRI16 a Brierovo skóre.

Statistický software a verze

R verze 13.1 s příslušnými doplňkovými balíčky.