Prognostiske modeller for personer med stabil koronararteriesykdom

Mål

1. Å bruke rutinemessig innsamlede data fra primærhelsetjenesten og klinisk revisjon (MINAP) for pasienter i England for å utvikle og validere prognostiske modeller for personer med stabil CAD.
2. Å identifisere viktige prognostiske faktorer for progresjon til MI eller fatal CHD og sammenligne deres styrke blant klinisk viktige undergrupper.
3. Å estimere risikofordelingen til spesifikke tidshorisonter totalt sett og innenfor klinisk viktige undergrupper.
4. Å bruke estimater utledet fra modellen for å informere etterfølgende beslutningsmodeller knyttet til f.eks. utvalg av pasienter for CABG eller andre-linje anti-blodplatemidler (f.eks. klopidogrel).

Resultatet av primær interesse er fatal CHD og ikke-dødelig MI. Som et sekundært resultat vil vi modellere all årsaksdødelighet. Forekomst for disse endepunktene vil bli estimert over en periode på opptil 5 år avhengig av kvaliteten og tilgjengeligheten av oppfølging i kohorten. Vi kan med forsiktighet utvide til andre endepunkter, inkludert CVD og endepunkter som gjenspeiler symptomatisk status (f.eks. bruk av nitrat).

Vi planlegger å følge rapporteringsretningslinjene fastsatt i det kommende arbeidet ledet av Atman og Moons.

Data og metoder

Datakilder

Informasjon vil bli hentet ut fra CALIBER-studien (Hjerte- og karsykdomsforskning ved bruk av koblede skreddersydde studier og elektroniske poster). CALIBER er en samling av folkehelsedatalager som knytter det nasjonale hjerteinfarktregisteret til den rike longitudinelle primærhelsejournalen, sekundærhelsedatakilder og til svært fenotypede kohorter i UCL genetikkkonsortiet. For øyeblikket er CALIBER-datasettet sammensatt av kobling av flere datasett:

• Allmennpraksisforskningsdatabase (GPRD)7
• Myokard iskemi National Audit Project (MINAP)8
• Sykehusepisodestatistikk (HES)9
• Dødelighetsdata fra Office for National Statistics (ONS)

Setting og studiepopulasjon

Kvalifisert generell praksis ble definert som praksis som oppfyller standarder for akseptable nivåer av dataregistrering (dvs. revisjoner viste at "minst 95 % av relevante pasientmøter er registrert og data oppfyller kvalitetsstandarder for epidemiologisk forskning"7), og har samtykket til kobling med HES og MINAP (omtrent 200 praksiser).

For å definere hendelsestilfeller vil vi ekskludere pasienter som ikke har blitt observert i løpet av året før CAD-diagnosedatoen. For utbredte tilfeller vil vi fjerne denne tilstanden.

Vår startpunktpopulasjon er definert som pasienter i alderen 18 år eller over diagnostisert med CAD, hvorunder vi inkluderer:

1. pasienter diagnostisert med stabil angina
2. pasienter med ACS (STEMI, NSTEMI & ustabil angina) som overlevde > 4 uker. Pasienter med CAD-diagnose som fikk revaskularisering under oppfølgingen vil gå inn i kohorten etter prosedyren (gitt overlevelse etter prosedyre >4 uker).

Vi vil forsiktig definere bredere så vel som mer spesifikke startpunktpopulasjoner for å utnytte informasjonsmengden og rikdommen i CALIBER-dataene fullt ut. Derfor vil vi utvide analysen vår til utbredte CAD-tilfeller og til hendelseskohorter med en av de fire CAD-subtypene (stabil angina, ustabil angina, STEMI og NSTEMI).

Studiens startdato vil bli definert som 1. januar 2000, for å inkludere bare de pasientene som potensielt har årsaksspesifikke dødelighetsdata tilgjengelig (først koblet 1. januar 2001). Studieperioden vil avsluttes 20. oktober 2009, den siste datoen for kobling med ONS-dødelighetsdata.

For hver pasient vil vi bestemme riktig sensurdato, som vil være den tidligste av følgende datoer: dato for utvikling av resultatet av interessen, slutten av studieperioden (20. oktober 2009), dato for ikke-koronar død, dato for avreise praksisen, eller siste praksisdatainnsamlingsdato.

Etikk

Studien bruker anonymiserte datasett fra GPRD, MINAP og HES. Studieprotokollen ble evaluert og godkjent av Independent Scientific Advisory Committee (ISAC) av Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) (ISAC-protokoll nr. 07-008 og 10-106). Studien ble registrert på clinicaltrials.gov (registrering Ingen TBC).

Forklaringsfaktorer som vurderes Til å begynne med vil vi vurdere et bredt spekter av risikofaktorer og biomarkører som har vært involvert i koronararteriesyndromer og er bredt tilgjengelige på/rundt tidspunktet for en klinisk gjennomgang, inkludert Framingham ("standard") risikofaktorer (alder, røykestatus, blodtrykk, kolesterol og diabetes). Fordi risikofaktorer vanligvis ikke måles samtidig, men over noen dager rundt diagnosetidspunktet vil vi definere regler for å velge "baseline"-målinger og håndtere konflikter i overlappende verdier mellom GPRD og MINAP (der disse oppstår).

Vårt utvalg vil bli trukket fra:

1. demografi, inkludert alder ved diagnose, etnisitet og indeksen for multippel deprivasjon (IMD)
2. livsstil, inkludert røyking og alkoholforbruk
3. blodtrykksrelatert, inkludert SBP, DBP, forskrivning av antihypertensiva, diagnostisert hypertensjon, pulsfrekvens og pulstrykk
4. lipider-relatert, inkludert totalkolesterol, HDL, triglyserider og forskrivning av statiner
5. diabetesrelatert, inkludert diagnose av type I eller II diabetes, diabetesmedisiner, fastende plasmaglukose, Hb1Ac og BMI
6. biomarkører, inkludert kreatinin og hemoglobin
7. Sekundære forebyggende medisiner (aspirin, klopidogrel, betablokkere, ACE-hemmere og betablokkere)
8. Tidligere intervensjoner (PCI og CABG)
9. CVD-alvorlighet, inkludert angiografiske funn (normal/unormal venstre ventrikkelfunksjon), CV-eksisterende tilstander (slag, perifer arteriesykdom) tidligere MI og konsultasjonsfrekvens (i løpet av det siste året)
10. Ikke-CV-komorbiditeter, hovedkapitler inkludert i Charlson-indeksen
11. For ACS-pasienter vil vi også vurdere informasjon spesifikt registrert i MINAP i forhold til sykehusepisoden (akutt pulsfrekvens, akutt SBP og DBP og beta-troponin).

Behandling av manglende verdier

Der det er mulig, vil gjentatte målinger bli brukt for å erstatte manglende data i grunnlinjeposten. Tilnærmingen vil være basert på et sett med regler for overføring av målinger mellom ulike konsultasjoner og avstemming av målinger fra ulike kilder som vi skal utvikle for CALIBER-prosjektet.

De resterende manglende verdiene vil bli erstattet med anslåtte verdier under multippel imputeringsrammeverket, som implementert i R-pakken "mus" (versjon 2). Denne versjonen av "mus" kan håndtere både manglende tilfeldig (MAR) og manglende ikke tilfeldig (MNAR) mønstre.

For å identifisere passende modeller for å imputere hver variabel vil vi ta følgende tilnærming:

• beregne korrelasjonsmatrisen for å velge sterke prediktorer for de manglende dataene i hver variabel
• vurdere manglende datamønstre, proporsjoner og kovariatfordelinger
• identifisere styrken til assosiasjon med resultat av interesse (tilpasse en Cox-modell med alle variabler)
• identifisere en passende imputasjonsmodell og forenkle den der det er mulig (men inkludere alltid standard risikofaktorer og andre prediktorer vi forventer å inkludere i den prognostiske modellen basert på deres kliniske betydning)
• bestemme rekkefølgen som variablene vil bli imputert i (f.eks. i rekkefølge av avtagende mangler, korrelasjon og/eller prediktiv kraft).

Alle våre imputasjonsmodeller vil inkludere resultatet av interesse (CHD-død eller ikke-dødelig MI) som tidligere beskrevet 10.

Imputering vil inngå i variabelvalg og modellestimering som beskrevet senere.

Variabelt utvalg

Vi vil velge vår endelige modell basert på en kombinasjon av tilnærminger, inkludert statistisk ytelse og klinisk gjennomførbarhet. Målet vårt er å komme frem til en generaliserbar, effektivt estimerbar modell som samtidig er sensitiv nok til å fange opp mye av heterogeniteten i målpopulasjonen.

Vi vil vurdere statistisk ytelse i CoxPH-modeller med resultatene av interesse. Kjønn vil bli inkludert som en justert eller stratifiserende variabel avhengig av om antakelsen om proporsjonal fare (PH) er oppfylt eller ikke.

Det er mulig at pasienter fra ulike praksiser er forskjellige i deres underliggende risiko (f. på grunn av regionale variasjoner i saksblanding). Derfor vil vi teste PH-antakelsen med hensyn til kjønnsspesifikke grunnlinjefarer ved fastlegepraksis i dataene. Hvis PH-antakelsen brytes, vil vi estimere Cox-modeller innenfor hver praksis og kombinere koeffisienter ved tilfeldig effekt-metaanalyse. Hvis PH-antakelsen er oppfylt, vil vi anta den samme grunnlinjefaren på tvers av praksiser og indikere de grupperte pasientene (i samme fastlegepraksis) i modellen for å estimere robuste varianser.

Vi vil velge tidsskalaen for Cox-modellene basert på foreløpig analyse som utforsker to alternativer, alder-at-risk eller tid til hendelse/sensurering. Vårt valg vil i stor grad være basert på aldersspredningen av diagnose og tilfeller i kohorten og hvilken tidsskala som er mer sannsynlig å ha færre PH-brudd.

I trinn 1 vil vi utforske univariate assosiasjoner mellom hver kandidatprediktor og det primære endepunktet når det gjelder styrken og formen på assosiasjonen og evaluere plausible interaksjoner med alder, tid og kjønn. Der formen skiller seg vesentlig fra linearitet vil vi vurdere mer fleksibel modellering, for eksempel bruk av begrensede kubiske splines. Proporsjonale farer vil bli vurdert ved å undersøke Schoenfield-rester. Variabler med lav statistisk signifikans vil ikke bli vurdert videre med mindre det er sterke kliniske årsaker.

I trinn 2 vil vi følge en datadrevet tilnærming for å identifisere viktige variabler blant de som beholdes fra trinn 1 i en multivariat kontekst. For dette vil vi bruke trinnvis regresjon, som implementert i fastbw-funksjonen i 'rms' R-pakken (ref), og tvinge standard risikofaktorer inn i alle kandidatmodeller. Vi vil bruke algoritmen separat for hvert panel av kandidatprediktorer, f.eks. blodtrykksvariabler, CVD-alvorlighetsgrad osv. for å sikre at minst 1 prediktor fra hver gruppe er representert i den endelige modellen. Som en generell regel vil p>0,1 og mangel på sterk assosiasjon i den univariate setting anses som bevis for eksklusjon.

Trinnene ovenfor vil bli kombinert med multippel imputasjon, som tidligere anbefalt11, ved å bruke en effektiv og objektiv tilnærming blant alternativene som er foreslått for det aktuelle problemet. Endelig utvelgelse vil være basert på vurdering av flere kandidatmodeller med lignende statistisk ytelse ved bruk av andre kriterier, slik som andel ikke-imputerte data, målepålitelighet, klinisk gjennomførbarhet og klinikeres råd.

Når variabler som skal inkluderes i modellen er valgt, vil vi oppdatere imputasjonsmodeller (der det er nødvendig) for å inkludere disse variablene. Å ikke gjøre det kan føre til at assosiasjoner blir null12.

Anslag

Estimering av koeffisienter og risikoer må inkludere tre typer usikkerhet:

• Usikkerhet på grunn av imputering av manglende data (håndtert ved å inkludere variasjon mellom imputering)
• Usikkerhet i estimering av modellparametere (behandlet ved kryssvalidering)
• Følsomhet for dataeksempel (håndteres ved å starte opp dataene)

For å utføre 10 ganger kryssvalidering vil dataene deles tilfeldig inn i 10 undergrupper. Risikoen for individer i undergruppe q vil bli estimert ved å tilpasse Cox-modellen til alle undergrupper unntatt undergruppe q. Å gjenta dette for hver undergruppe q=1,..,10 gir spådd risiko for alle individer. Som en sensitivitetsanalyse vil vi gjenta kryssvalideringsprosedyren oppdeling etter fastlegepraksis i stedet for tilfeldig på tvers av alle praksiser.

Estimat vil fortsette som følger:

1. Alle prediktorer som er valgt til å være i den endelige modellen som har manglende data vil bli imputert basert på imputasjonsmodellene valgt i tidligere trinn.
2. CoxPH-modeller vil bli utstyrt (med kryssvalidering) for endepunktet av interesse som behandler ikke-CHD-dødsfall som sensurerte observasjoner.
3. CoxPH-modeller vil bli utstyrt (med kryssvalidering) for ikke-CHD-behandling av MI og fatal CHD som sensurerte observasjoner.
4. Risikoer vil bli estimert for hver enkelt justering for ikke-CHD-dødelighet basert på de årsaksspesifikke Cox-modellene og formelen beskrevet av Kalbfleisch & Prentice13.
5. Standardfeil vil bli oppnådd ved å gjenta trinn 2 til 4 på et passende antall (200) bootstrap-prøver.
6. Prosedyren vil bli gjentatt fra trinn 1 i ytterligere 4 runder med imputering for å oppnå variansen mellom imputering.

7. Estimater vil bli kombinert ved å bruke Rubins regler. Evaluering De fleste standardmetoder for modellevaluering antar absolutte risikoer (ikke justert for konkurrerende risikoer). Fordi vi har å gjøre med kumulative forekomster (dvs. risiko justert for ikke-CVD-dødelighet) vil vi endre evalueringsmetodene tilsvarende.

   • Kalibrering vil bli kontrollert ved å gruppere spådommer i desiler og beregne den gjennomsnittlige risikoen innenfor hver desil mot den konkurrerende risikojusterte Kaplan-Meier (dvs. kumulativ forekomst) for den risikogruppen.
   • Diskriminering vil bli kontrollert samlet og på en aldersspesifikk måte ved å bruke en formulering av C-indeksen som tillater justering for konkurrerende risiko14.

Til slutt vil vi sammenligne ytelsen (der det er mulig) med andre publiserte risikoalgoritmer, som GRACE15 og REACH3 som refererer til lignende startpopulasjoner og utfall. For å gjøre dette vil vi tilpasse modeller ved å bruke settet med kovariater som er inkludert i de publiserte algoritmene og sammenligne dem med vår foreslåtte nye modell. Fordi det ikke eksisterer noen klinisk meningsfulle risikoterskler for sekundær CHD-forebygging ennå, vil vi bruke beregninger som ikke krever risikostratifisering. Mulige eksempler er den kontinuerlige NRI16 og Brier-skåren.

Statistisk programvare og versjon

R versjon 13.1 med passende tilleggspakker.