Modelos de pronóstico para personas con enfermedad arterial coronaria estable

Objetivos

1. Utilizar datos de auditoría clínica y de atención primaria (MINAP) recopilados de forma rutinaria para pacientes en Inglaterra para desarrollar y validar modelos de pronóstico para personas con CAD estable.
2. Identificar factores pronósticos clave para la progresión a infarto de miocardio o cardiopatía coronaria fatal y comparar su fuerza entre subgrupos clínicamente importantes.
3. Para estimar la distribución del riesgo en horizontes de tiempo específicos en general y dentro de subgrupos clínicamente importantes.
4. Para usar estimaciones derivadas del modelo para informar modelos de decisión posteriores relacionados con, p. selección de pacientes para CABG o agentes antiplaquetarios de segunda línea (p. clopidogrel).

El resultado de interés principal es la cardiopatía coronaria mortal y el infarto de miocardio no mortal. Como resultado secundario modelaremos la mortalidad por todas las causas. La incidencia de estos criterios de valoración se calculará durante un período de hasta 5 años, según la calidad y la disponibilidad del seguimiento en la cohorte. Podemos extendernos con cautela a otros criterios de valoración, incluidos ECV y criterios de valoración que reflejan un estado sintomático (p. uso de nitratos).

Planeamos seguir las pautas de informes establecidas en el próximo trabajo dirigido por Atman y Moons.

Datos y métodos

Fuentes de datos

La información se extraerá del estudio CALIBER (Investigación de enfermedades cardiovasculares utilizando estudios personalizados vinculados y registros electrónicos). CALIBER es una colección de repositorios de datos de salud pública, que vincula el registro nacional de infarto de miocardio con el rico registro longitudinal de atención primaria, fuentes de datos de atención secundaria y cohortes altamente fenotipadas en el consorcio de genética UCL. Actualmente, el conjunto de datos de CALIBER está compuesto por la vinculación de varios conjuntos de datos:

• Base de datos de investigación de práctica general (GPRD)7
• Proyecto de Auditoría Nacional de Isquemia Miocárdica (MINAP)8
• Estadísticas de episodios hospitalarios (HES)9
• Datos de mortalidad de la Oficina de Estadísticas Nacionales (ONS)

Ámbito y población de estudio

Las prácticas generales elegibles se definieron como prácticas que cumplen con los estándares de niveles aceptables de registro de datos (es decir, las auditorías demostraron que "al menos el 95% de los encuentros con pacientes relevantes se registran y los datos cumplen con los estándares de calidad para la investigación epidemiológica"7), y han dado su consentimiento para vincularse con HES y MINAP (aproximadamente 200 prácticas).

Para definir casos incidentes excluiremos a los pacientes que no han sido observados durante el año anterior a la fecha de diagnóstico de su EAC. Para los casos frecuentes eliminaremos esta condición.

Nuestra población de partida se define como pacientes de 18 años o más diagnosticados de EAC, bajo la cual incluimos:

1. pacientes diagnosticados de angina estable
2. pacientes con SCA (STEMI, NSTEMI y angina inestable) que sobrevivieron > 4 semanas. Los pacientes con diagnóstico de CAD que recibieron revascularización durante el seguimiento ingresarán a la cohorte después del procedimiento (dada una supervivencia posterior al procedimiento > 4 semanas).

Definiremos con cautela poblaciones de puntos de partida más amplias y más específicas para aprovechar al máximo la cantidad y riqueza de información en los datos de CALIBER. Por lo tanto, ampliaremos nuestro análisis a casos prevalentes de CAD ya cohortes incidentes con uno de los cuatro subtipos de CAD (angina estable, angina inestable, STEMI y NSTEMI).

La fecha de inicio del estudio se definirá como el 1 de enero de 2000, con el fin de incluir solo a aquellos pacientes para los que los datos de mortalidad por causas específicas estén potencialmente disponibles (enlazado por primera vez el 1 de enero de 2001). El período de estudio finalizará el 20 de octubre de 2009, última fecha de vinculación con los datos de mortalidad del ONS.

Para cada paciente determinaremos la fecha de censura adecuada, que será la más temprana de las siguientes fechas: fecha de desarrollo del resultado de interés, fecha de finalización del período de estudio (20 de octubre de 2009), fecha de muerte no coronaria, fecha de salida la fecha de recolección de datos de la práctica o de la última práctica.

Ética

El estudio utiliza un conjunto de datos anonimizados de GPRD, MINAP y HES. El protocolo del estudio fue evaluado y aprobado por el Comité Asesor Científico Independiente (ISAC) de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud (MHRA) (Protocolos ISAC n.º 07-008 y 10-106). El estudio se registró en Clinicaltrials.gov. (Nº de registro por confirmar).

Factores explicativos considerados Inicialmente, consideraremos una amplia gama de factores de riesgo y biomarcadores que se han implicado en los síndromes de las arterias coronarias y que están ampliamente disponibles en el momento de una revisión clínica, incluidos los factores de riesgo de Framingham ("estándar") (edad, tabaquismo, presión arterial, colesterol y diabetes). Debido a que, por lo general, los factores de riesgo no se miden simultáneamente, sino que durante unos días alrededor del momento del diagnóstico definiremos reglas para seleccionar mediciones de "línea de base" y manejar conflictos en valores superpuestos entre GPRD y MINAP (cuando surjan).

Nuestra selección se extraerá de:

1. demográfico, incluida la edad en el momento del diagnóstico, el origen étnico y el índice de privación múltiple (IMD)
2. estilo de vida, incluido el tabaquismo y el consumo de alcohol
3. relacionados con la presión arterial, incluidos la PAS, la PAD, la prescripción de antihipertensivos, la hipertensión diagnosticada, la frecuencia del pulso y la presión del pulso
4. relacionados con los lípidos, incluidos el colesterol total, HDL, triglicéridos y prescripción de estatinas
5. relacionados con la diabetes, incluido el diagnóstico de diabetes tipo I o II, medicamentos para la diabetes, glucosa plasmática en ayunas, Hb1Ac e IMC
6. biomarcadores, incluyendo creatinina y hemoglobina
7. Medicamentos de prevención secundaria (aspirina, clopidogrel, bloqueadores beta, inhibidores de la ECA y bloqueadores beta)
8. Intervenciones previas (PCI y CABG)
9. Gravedad de la ECV, incluidos los hallazgos angiográficos (función ventricular izquierda normal/anormal), condiciones CV coexistentes (accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica), infarto de miocardio anterior y frecuencia de consulta (en el último año)
10. Comorbilidades no CV, principales capítulos incluidos en el índice de Charlson
11. Para los pacientes con SCA también se considerará la información registrada específicamente en el MINAP en relación con el episodio hospitalario (pulso agudo, PAS y PAD agudas y beta-troponina).

Tratamiento de valores perdidos

Siempre que sea posible, se utilizarán mediciones repetidas para reemplazar los datos faltantes en el registro de referencia. El enfoque se basará en un conjunto de reglas para transferir mediciones entre diferentes consultas y reconciliar mediciones de diferentes fuentes que desarrollaremos para el proyecto CALIBER.

Los valores faltantes restantes se reemplazarán con valores pronosticados en el marco de imputación múltiple, tal como se implementa en el paquete R 'mice' (versión 2). Esta versión de 'ratones' puede manejar patrones perdidos al azar (MAR) y perdidos no al azar (MNAR).

Para identificar modelos adecuados para imputar cada variable, adoptaremos el siguiente enfoque:

• calcular la matriz de correlación para seleccionar predictores fuertes para los datos que faltan en cada variable
• evaluar patrones de datos faltantes, proporciones y distribuciones de covariables
• identificar la fuerza de la asociación con el resultado de interés (ajustando un modelo de Cox con todas las variables)
• identificar un modelo de imputación adecuado y simplificarlo cuando sea posible (pero siempre incluir factores de riesgo estándar y cualquier otro predictor que esperamos incluir en el modelo de pronóstico en función de su importancia clínica)
• decidir el orden en el que se imputarán las variables (por ejemplo, en orden decreciente de ausencia, correlación y/o poder predictivo).

Todos nuestros modelos de imputación incluirán el resultado de interés (muerte por cardiopatía coronaria o IM no fatal) como se describió anteriormente 10.

La imputación formará parte de la selección de variables y la estimación del modelo, como se describe más adelante.

Selección de variables

Seleccionaremos nuestro modelo final en función de una combinación de enfoques que incluyen el rendimiento estadístico y la viabilidad clínica. Nuestro objetivo es llegar a un modelo generalizable y eficientemente estimable que, al mismo tiempo, sea lo suficientemente sensible para capturar gran parte de la heterogeneidad en la población objetivo.

Evaluaremos el rendimiento estadístico en los modelos CoxPH con los resultados de interés. El sexo se incluirá como variable ajustada o estratificante según se cumpla o no el supuesto de riesgos proporcionales (PH).

Es posible que los pacientes de diferentes prácticas difieran en su riesgo subyacente (p. debido a las variaciones regionales en la casuística). Por lo tanto, probaremos la suposición de PH con respecto a los riesgos de referencia específicos del sexo de las prácticas de médicos de cabecera en los datos. Si se viola la suposición de PH, estimaremos los modelos de Cox dentro de cada práctica y combinaremos los coeficientes mediante un metanálisis de efectos aleatorios. Si se cumple la suposición de PH, asumiremos el mismo riesgo de referencia en todas las prácticas e indicaremos los pacientes agrupados (en la misma práctica de GP) en el modelo para estimar varianzas sólidas.

Elegiremos la escala de tiempo para los modelos de Cox en función de un análisis preliminar que explora dos alternativas, edad en riesgo o tiempo hasta el evento/censura. Nuestra elección se basará en gran medida en la distribución por edades del diagnóstico y los casos en la cohorte y en qué escala de tiempo es más probable que haya menos violaciones de PH.

En el paso 1, exploraremos las asociaciones univariadas entre cada predictor candidato y el criterio principal de valoración en términos de la fuerza y ​​la forma de la asociación y evaluaremos las posibles interacciones con la edad, el tiempo y el sexo. Cuando la forma difiera significativamente de la linealidad, consideraremos un modelado más flexible, como el uso de splines cúbicos restringidos. Los riesgos proporcionales se evaluarán examinando los residuos de Schoenfield. Las variables con baja significancia estadística no se considerarán más a menos que existan razones clínicas sólidas.

En el paso 2, seguiremos un enfoque basado en datos para identificar variables importantes entre las retenidas del paso 1 en un contexto multivariado. Para esto, utilizaremos la regresión por pasos, tal como se implementa en la función fastbw en el paquete R 'rms' (ref), forzando en todos los modelos candidatos los factores de riesgo estándar. Aplicaremos el algoritmo por separado para cada panel de predictores candidatos, p. variables de presión arterial, gravedad de ECV, etc. para garantizar que al menos 1 predictor de cada grupo esté representado en el modelo final. Como regla general, p>0,1 y la falta de una fuerte asociación en el entorno univariado se considerarán pruebas para la exclusión.

Los pasos anteriores se combinarán con la imputación múltiple, como se recomendó anteriormente11, utilizando un enfoque eficiente e imparcial entre las opciones propuestas para el problema en cuestión. La selección final se basará en la evaluación de varios modelos candidatos con rendimiento estadístico similar utilizando otros criterios, como la proporción de datos no imputados, la fiabilidad de la medición, la viabilidad clínica y el asesoramiento de los médicos.

Una vez que se hayan seleccionado las variables que se incluirán en el modelo, actualizaremos los modelos de imputación (cuando sea necesario) para incluir estas variables. No hacerlo podría sesgar las asociaciones a null12.

Estimacion

La estimación de coeficientes y riesgos necesita incorporar tres tipos de incertidumbre:

• Incertidumbre debida a la imputación de datos faltantes (tratada mediante la incorporación de la variación entre imputaciones)
• Incertidumbre en la estimación de los parámetros del modelo (tratada mediante validación cruzada)
• Sensibilidad a la muestra de datos (tratada mediante el arranque de los datos)

Para realizar una validación cruzada de 10 veces, los datos se dividirán aleatoriamente en 10 subgrupos. Los riesgos para los individuos del subgrupo q se estimarán ajustando el modelo de Cox a todos los subgrupos excepto al subgrupo q. Repitiendo esto para cada subgrupo q=1,..,10 se obtienen los riesgos pronosticados para todos los individuos. Como análisis de sensibilidad, repetiremos el procedimiento de validación cruzada dividiendo por práctica de MG en lugar de aleatoriamente entre todas las prácticas.

La estimación procederá de la siguiente manera:

1. Todos los predictores seleccionados para estar en el modelo final que tienen datos faltantes se imputarán en función de los modelos de imputación seleccionados en pasos anteriores.
2. Los modelos CoxPH se ajustarán (con validación cruzada) para el criterio de valoración de interés que trata las muertes por enfermedades no coronarias como observaciones censuradas.
3. Los modelos CoxPH se ajustarán (con validación cruzada) para las enfermedades no coronarias que tratan el infarto de miocardio y la cardiopatía coronaria mortal como observaciones censuradas.
4. Los riesgos se estimarán para cada individuo ajustando la mortalidad por enfermedades no coronarias con base en los modelos de Cox de causa específica y la fórmula descrita por Kalbfleisch & Prentice13.
5. Los errores estándar se obtendrán repitiendo los pasos 2 a 4 en un número adecuado (200) de muestras de arranque.
6. El procedimiento se repetirá desde el paso 1 durante otras 4 rondas de imputación para obtener la varianza entre imputaciones.

7. Las estimaciones se combinarán utilizando las reglas de Rubin. Evaluación La mayoría de los métodos estándar para la evaluación de modelos asumen riesgos absolutos (no ajustados por riesgos competitivos). Debido a que estamos tratando con incidencias acumulativas (es decir, riesgos ajustados por mortalidad no cardiovascular) modificaremos los enfoques de evaluación en consecuencia.

   • La calibración se verificará agrupando las predicciones en deciles y calculando el riesgo medio dentro de cada decil contra el Kaplan-Meier ajustado por riesgos competitivos (es decir, incidencia acumulada) para ese grupo de riesgo.
   • La discriminación se verificará en general y de manera específica por edad utilizando una formulación del índice C que permite ajustar los riesgos competitivos14.

Por último, compararemos el rendimiento (cuando sea posible) con otros algoritmos de riesgo publicados, como GRACE15 y REACH3, que se refieren a poblaciones iniciales y resultados similares. Para hacer esto, ajustaremos modelos utilizando el conjunto de covariables incluidas en los algoritmos publicados y los compararemos con nuestro nuevo modelo propuesto. Debido a que todavía no existen umbrales de riesgo clínicamente significativos para la prevención secundaria de cardiopatía coronaria, utilizaremos métricas que no requieran estratificación del riesgo. Posibles ejemplos son el NRI16 continuo y la puntuación de Brier.

Software estadístico y versión

R versión 13.1 con paquetes complementarios apropiados.