Modelli prognostici per le persone con malattia coronarica stabile

Obiettivi

1. Utilizzare i dati dell'assistenza primaria e dell'audit clinico (MINAP) raccolti di routine per i pazienti in Inghilterra per sviluppare e convalidare modelli prognostici per le persone con CAD stabile.
2. Identificare i fattori prognostici chiave per la progressione verso IM o CHD fatale e confrontare la loro forza tra sottogruppi clinicamente importanti.
3. Stimare la distribuzione del rischio su orizzonti temporali specifici in generale e all'interno di sottogruppi clinicamente importanti.
4. Utilizzare le stime derivate dal modello per informare i successivi modelli decisionali relativi ad es. selezione dei pazienti per CABG o agenti antiaggreganti piastrinici di seconda linea (ad es. clopidogrel).

L'esito di interesse primario è CHD fatale e IM non fatale. Come risultato secondario modelleremo la mortalità per tutte le cause. L'incidenza di questi endpoint sarà stimata su un periodo fino a 5 anni a seconda della qualità e della disponibilità del follow-up nella coorte. Potremmo estendere con cautela ad altri endpoint, tra cui CVD ed endpoint che riflettono lo stato sintomatico (ad es. uso di nitrati).

Abbiamo in programma di seguire le linee guida per la segnalazione stabilite nel prossimo lavoro guidato da Atman e Moons.

Dati e metodi

Origine dei dati

Le informazioni saranno estratte dallo studio CALIBER (ricerca sulle malattie cardiovascolari utilizzando studi su misura collegati e record elettronici). CALIBER è una raccolta di archivi di dati sulla salute pubblica, che collega il registro nazionale dell'infarto miocardico al ricco record longitudinale delle cure primarie, alle fonti di dati delle cure secondarie e alle coorti altamente fenotipizzate nel consorzio di genetica dell'UCL. Attualmente, il set di dati CALIBER è composto dal collegamento di diversi set di dati:

• Database di ricerca di medicina generale (GPRD)7
• Progetto nazionale di audit per l'ischemia miocardica (MINAP)8
• Statistiche sugli episodi ospedalieri (HES)9
• Dati sulla mortalità dell'Office for National Statistics (ONS)

Setting e studio della popolazione

Le pratiche generali ammissibili sono state definite come pratiche che soddisfano gli standard per i livelli accettabili di registrazione dei dati (ad es. gli audit hanno dimostrato che "almeno il 95% degli incontri con i pazienti rilevanti sono registrati e i dati soddisfano gli standard di qualità per la ricerca epidemiologica"7) e hanno acconsentito al collegamento con HES e MINAP (circa 200 pratiche).

Per definire i casi incidenti, escluderemo i pazienti che non sono stati osservati durante l'anno precedente la data della loro diagnosi di CAD. Per i casi prevalenti rimuoveremo questa condizione.

La nostra popolazione iniziale è definita come pazienti di età pari o superiore a 18 anni con diagnosi di CAD, sotto i quali includiamo:

1. pazienti con diagnosi di angina stabile
2. pazienti con SCA (STEMI, NSTEMI e angina instabile) sopravvissuti > 4 settimane. I pazienti con diagnosi di CAD che hanno ricevuto rivascolarizzazione durante il follow-up entreranno nella coorte dopo la procedura (data la sopravvivenza post-procedura >4 settimane).

Definiremo con cautela popolazioni di punti di partenza più ampie e più specifiche in modo da sfruttare appieno la quantità e la ricchezza di informazioni nei dati di CALIBER. Pertanto, estenderemo la nostra analisi ai casi prevalenti di CAD e alle coorti incidenti con uno dei quattro sottotipi di CAD (angina stabile, angina instabile, STEMI e NSTEMI).

La data di inizio dello studio sarà definita come il 1° gennaio 2000, in modo da includere solo quei pazienti per i quali sono potenzialmente disponibili dati di mortalità per causa specifica (first linked 1° gennaio 2001). Il periodo di studio terminerà il 20 ottobre 2009, ultima data di collegamento con i dati di mortalità ONS.

Per ogni paziente determineremo la data corretta del censore, che sarà la prima delle seguenti date: data di sviluppo dell'esito di interesse, fine del periodo di studio (20 ottobre 2009), data di morte non coronarica, data di partenza la pratica o la data dell'ultima raccolta dei dati della pratica.

Etica

Lo studio utilizza set di dati resi anonimi da GPRD, MINAP e HES. Il protocollo dello studio è stato valutato e approvato dall'Independent Scientific Advisory Committee (ISAC) della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) (protocollo ISAC n. 07-008 e 10-106). Lo studio è stato registrato su Clinicaltrials.gov (immatricolazione non da confermare).

Fattori esplicativi considerati Inizialmente, prenderemo in considerazione un'ampia gamma di fattori di rischio e biomarcatori che sono stati implicati nelle sindromi dell'arteria coronarica e sono ampiamente disponibili al momento di una revisione clinica, inclusi i fattori di rischio Framingham ("standard") (età, abitudine al fumo, pressione arteriosa, colesterolo e diabete). Poiché, in genere, i fattori di rischio non vengono misurati contemporaneamente, ma nell'arco di alcuni giorni intorno al momento della diagnosi definiremo le regole per selezionare le misurazioni "di base" e gestire i conflitti nei valori sovrapposti tra GPRD e MINAP (dove questi si verificano).

La nostra selezione sarà tratta da:

1. demografico, compresa l'età alla diagnosi, l'etnia e l'indice di deprivazione multipla (IMD)
2. stile di vita, compreso il fumo e il consumo di alcol
3. correlata alla pressione arteriosa, inclusi SBP, DBP, prescrizione di antipertensivi, ipertensione diagnosticata, frequenza cardiaca e pressione del polso
4. correlati ai lipidi, inclusi colesterolo totale, HDL, trigliceridi e prescrizione di statine
5. correlati al diabete, compresa la diagnosi di diabete di tipo I o II, farmaci per il diabete, glucosio plasmatico a digiuno, Hb1Ac e BMI
6. biomarcatori, tra cui creatinina ed emoglobina
7. Farmaci di prevenzione secondaria (aspirina, clopidogrel, beta-bloccanti, ACE-inibitori e beta-bloccanti)
8. Precedenti interventi (PCI e CABG)
9. Gravità della malattia cardiovascolare, compresi i risultati angiografici (funzione ventricolare sinistra normale/anormale), condizioni cardiovascolari coesistenti (ictus, malattia delle arterie periferiche) precedente infarto del miocardio e frequenza delle consultazioni (nell'ultimo anno)
10. Co-morbidità non CV, capitoli principali inclusi nell'indice di Charlson
11. Per i pazienti con ACS verranno prese in considerazione anche le informazioni specificatamente registrate nel MINAP in relazione all'episodio ospedaliero (frequenza cardiaca acuta, PAS e PAD acute e beta-troponina).

Trattamento dei valori mancanti

Ove possibile, verranno utilizzate misurazioni ripetute per sostituire i dati mancanti nella registrazione di riferimento. L'approccio sarà basato su una serie di regole per il trasferimento delle misurazioni tra diverse consultazioni e la riconciliazione delle misurazioni da diverse fonti che svilupperemo per il progetto CALIBER.

I restanti valori mancanti verranno sostituiti con i valori previsti nel framework di imputazione multipla, come implementato nel pacchetto R "mice" (versione 2). Questa versione di 'mouse' può gestire sia i pattern mancanti a caso (MAR) che quelli mancanti non a caso (MNAR).

Per identificare modelli adatti per l'imputazione di ciascuna variabile, adotteremo il seguente approccio:

• calcolare la matrice di correlazione per selezionare forti predittori per i dati mancanti in ciascuna variabile
• valutare modelli di dati mancanti, proporzioni e distribuzioni di covariate
• identificare la forza dell'associazione con il risultato di interesse (adattando un modello di Cox con tutte le variabili)
• identificare un modello di imputazione adatto e semplificarlo ove possibile (ma includere sempre i fattori di rischio standard e qualsiasi altro predittore che prevediamo di includere nel modello prognostico in base alla loro importanza clinica)
• decidere l'ordine in cui le variabili verrebbero imputate (ad es. in ordine decrescente di mancanza, correlazione e/o potere predittivo).

Tutti i nostri modelli di imputazione includeranno l'esito di interesse (morte CHD o IM non fatale) come descritto in precedenza 10.

L'imputazione farà parte della selezione delle variabili e della stima del modello come descritto più avanti.

Selezione variabile

Selezioneremo il nostro modello finale sulla base di una combinazione di approcci tra cui prestazioni statistiche e fattibilità clinica. Il nostro obiettivo è arrivare a un modello generalizzabile, stimabile in modo efficiente che, allo stesso tempo, sia sufficientemente sensibile da catturare gran parte dell'eterogeneità nella popolazione target.

Valuteremo le prestazioni statistiche nei modelli CoxPH con i risultati di interesse. Il sesso sarà incluso come variabile aggiustata o di stratificazione a seconda che sia soddisfatta o meno l'assunzione dei rischi proporzionali (PH).

È possibile che i pazienti di diverse cliniche differiscano nel loro rischio sottostante (ad es. a causa delle variazioni regionali nel case-mix). Quindi, testeremo l'assunzione di PH rispetto ai rischi di base specifici per sesso delle pratiche GP nei dati. Se l'ipotesi PH viene violata, stimeremo i modelli di Cox all'interno di ciascuna pratica e combineremo i coefficienti mediante una meta-analisi degli effetti casuali. Se l'assunzione di PH è soddisfatta, assumeremo lo stesso rischio di base tra le pratiche e indicheremo i pazienti raggruppati (nella stessa pratica GP) nel modello per stimare scostamenti robusti.

Sceglieremo la scala temporale per i modelli di Cox sulla base di un'analisi preliminare che esplora due alternative, età a rischio o tempo all'evento/censura. La nostra scelta si baserà in gran parte sulla diffusione per età della diagnosi e dei casi nella coorte e su quale periodo di tempo è più probabile che abbia meno violazioni di PH.

Nella fase 1 esploreremo le associazioni univariate tra ciascun predittore candidato e l'endpoint primario in termini di forza e forma dell'associazione e valuteremo le interazioni plausibili con l'età, il tempo e il sesso. Laddove la forma differisce in modo significativo dalla linearità, prenderemo in considerazione una modellazione più flessibile, come l'utilizzo di spline cubiche ristrette. I rischi proporzionali saranno valutati esaminando i residui di Schoenfield. Le variabili con bassa significatività statistica non saranno considerate ulteriormente a meno che non vi siano forti ragioni cliniche.

Nella fase 2 seguiremo un approccio basato sui dati per identificare le variabili importanti tra quelle mantenute dalla fase 1 in un contesto multivariato. Per questo useremo la regressione graduale, come implementata nella funzione fastbw nel pacchetto R 'rms' (ref), forzando in tutti i modelli candidati i fattori di rischio standard. Applicheremo l'algoritmo separatamente per ciascun pannello di predittori candidati, ad es. variabili della pressione arteriosa, gravità CVD ecc. in modo da garantire che almeno 1 predittore di ciascun gruppo sia rappresentato nel modello finale. Come regola generale p>0.1 e la mancanza di una forte associazione nel contesto univariato saranno considerate prove di esclusione.

I passaggi precedenti saranno accoppiati con l'imputazione multipla, come precedentemente raccomandato11, utilizzando un approccio efficiente e imparziale tra le opzioni proposte per il problema in questione. La selezione finale si baserà sulla valutazione di diversi modelli candidati con prestazioni statistiche simili utilizzando altri criteri, come la proporzione di dati non imputati, l'affidabilità della misurazione, la fattibilità clinica e il consiglio dei medici.

Una volta selezionate le variabili da includere nel modello, aggiorneremo i modelli di imputazione (ove necessario) per includere queste variabili. In caso contrario, le associazioni potrebbero essere influenzate da null12.

Stima

La stima dei coefficienti e dei rischi deve incorporare tre tipi di incertezza:

• Incertezza dovuta all'imputazione di dati mancanti (trattata incorporando la variazione tra imputazioni)
• Incertezza nella stima dei parametri del modello (trattata mediante cross-validation)
• Sensibilità al campione di dati (gestito mediante il bootstrap dei dati)

Per eseguire una convalida incrociata di 10 volte, i dati saranno divisi casualmente in 10 sottogruppi. I rischi per gli individui nel sottogruppo q saranno stimati adattando il modello di Cox a tutti i sottogruppi tranne il sottogruppo q. Ripetendo questo per ogni sottogruppo q=1,..,10 si ottengono i rischi previsti per tutti gli individui. Come analisi di sensibilità ripeteremo la procedura di convalida incrociata suddividendola per pratica medica invece che casualmente tra tutte le pratiche.

La stima procederà come segue:

1. Tutti i predittori selezionati per essere nel modello finale con dati mancanti verranno assegnati in base ai modelli di assegnazione selezionati nei passaggi precedenti.
2. I modelli CoxPH saranno adattati (con convalida incrociata) per l'endpoint di interesse trattando i decessi non CHD come osservazioni censurate.
3. I modelli CoxPH saranno adattati (con convalida incrociata) per il trattamento di MI e CHD fatali non CHD come osservazioni censurate.
4. I rischi saranno stimati per ogni individuo aggiustando per la mortalità non CHD sulla base dei modelli di Cox causa-specifici e della formula descritta da Kalbfleisch & Prentice13.
5. Gli errori standard saranno ottenuti ripetendo i passaggi da 2 a 4 su un numero adeguato (200) di campioni bootstrap.
6. La procedura verrà ripetuta dal passaggio 1 per altri 4 cicli di imputazione per ottenere la varianza tra imputazioni.

7. Le stime saranno combinate utilizzando le regole di Rubin. Valutazione La maggior parte dei metodi standard per la valutazione del modello assume rischi assoluti (non corretti per i rischi concorrenti). Poiché abbiamo a che fare con incidenze cumulative (ad es. rischi aggiustati per la mortalità non CVD) modificheremo di conseguenza gli approcci di valutazione.

   • La calibrazione sarà verificata raggruppando le previsioni in decili e calcolando il rischio medio all'interno di ciascun decile rispetto al Kaplan-Meier aggiustato per i rischi concorrenti (ovvero incidenza cumulativa) per quel gruppo di rischio.
   • La discriminazione sarà verificata complessivamente e in modo specifico per età utilizzando una formulazione dell'indice C che consente l'adeguamento per i rischi concorrenti14.

Infine, confronteremo le prestazioni (ove possibile) con altri algoritmi di rischio pubblicati, come GRACE15 e REACH3 che fanno riferimento a popolazioni iniziali e risultati simili. Per fare ciò, adatteremo i modelli utilizzando l'insieme di covariate incluse negli algoritmi pubblicati e li confronteremo con il nostro nuovo modello proposto. Poiché non esistono ancora soglie di rischio clinicamente significative per la prevenzione secondaria delle CHD, utilizzeremo metriche che non richiedono la stratificazione del rischio. Possibili esempi sono il continuo NRI16 e il Brier score.

Software statistico e versione

R versione 13.1 con pacchetti aggiuntivi appropriati.