安定した冠動脈疾患を持つ人々の予後モデル

目的

1. 英国の患者に対して定期的に収集されたプライマリケアおよび臨床監査 (MINAP) データを使用して、安定した CAD を持つ人々の予後モデルを開発および検証します。
2. MI または致死性 CHD への進行に関する重要な予後因子を特定し、臨床的に重要なサブグループ間でその強さを比較する。
3. 全体的および臨床的に重要なサブグループ内の特定の期間に対するリスク分布を推定します。
4. モデルから導出された推定値を使用して、たとえば、次の意思決定モデルに情報を提供します。 CABGまたは二次抗血小板薬（例： クロピドグレル）。

主な関心の転帰は、致死性 CHD および非致死性 MI です。 副次的結果として、すべての原因による死亡率をモデル化します。 これらのエンドポイントの発生率は、コホートにおける追跡調査の質と利用可能性に応じて、最大 5 年間にわたって推定されます。 当社は、CVD や症状状態を反映するエンドポイント（例: 硝酸塩使用）。

私たちは、アートマンとムーンズが主導する今後の研究で定められた報告ガイドラインに従う予定です。

データと手法

データソース

情報は、CALIBER (リンクされたオーダーメイド研究と電子記録を使用した心血管疾患研究) 研究から抽出されます。 CALIBER は、公衆衛生データ リポジトリのコレクションであり、全国の心筋梗塞登録を、豊富な長期にわたる一次医療記録、二次医療データ ソース、および UCL 遺伝学コンソーシアムの高度に表現型化されたコホートにリンクしています。 現在、CALIBER データセットは、いくつかのデータセットのリンクによって構成されています。

• 一般診療研究データベース (GPRD)7
• 心筋虚血国家監査プロジェクト (MINAP)8
• 病院エピソード統計 (HES)9
• 国家統計局 (ONS) の死亡率データ

母集団の設定と研究

適格な一般慣行は、データ記録の許容レベルの基準を満たす慣行として定義されました。 監査では、「関連する患者との接触の少なくとも95%が記録されており、データは疫学研究の品質基準を満たしている」ことが実証され7)、HESおよびMINAPとの連携に同意している（約200件の実施）。

インシデントケースを定義するために、CAD 診断日の前 1 年間に観察されていない患者を除外します。 一般的なケースでは、この条件を削除します。

私たちの出発点集団は、CAD と診断された 18 歳以上の患者として定義されており、その下には以下が含まれます。

1. 安定狭心症と診断された患者
2. 4週間以上生存したACS（STEMI、NSTEMI、不安定狭心症）患者。 CADと診断され、追跡調査中に血行再建術を受けた患者は、手術後にコホートに参加します（手術後の生存期間が4週間を超えている場合）。

CALIBER データの情報量と豊富さを最大限に活用するために、より広範囲かつより具体的な開始点母集団を慎重に定義します。 したがって、我々は、蔓延しているCAD症例と、CADの4つのサブタイプ（安定狭心症、不安定狭心症、STEMIおよびNSTEMI）のいずれかを伴うインシデントコホートに分析を拡張します。

研究開始日は、原因別の死亡率データが入手可能な可能性のある患者のみを含めるため、2000 年 1 月 1 日と定義されます (最初にリンクされたのは 2001 年 1 月 1 日)。 研究期間は、ONS死亡率データとの連携の最終日である2009年10月20日に終了する。

各患者について、当社は次の日付のうち最も早い日付となる適切な検閲日を決定します: 関心のある結果が得られた日、研究期間の終了日 (2009 年 10 月 20 日)、非冠状死の日、退職日。練習、または最後の練習データ収集日。

倫理

この研究では、GPRD、MINAP、HES の匿名化されたデータセットが使用されています。 この研究プロトコールは、医薬品・ヘルスケア製品規制庁 (MHRA) の独立科学諮問委員会 (ISAC) によって評価され、承認されました (ISAC プロトコール番号 07-008 および 10-106)。 この研究はclin​​icaltrials.govに登録されました (登録は未定)。

考慮される説明因子 最初に、冠動脈症候群に関係があり、フラミンガム（「標準」）危険因子（年齢、年齢、喫煙状況、血圧、コレステロール、糖尿病）。 通常、危険因子は同時に測定されないため、診断の前後数日かけて「ベースライン」測定値を選択し、GPRD と MINAP の間で重複する値の競合 (これらが発生する場合) を処理するためのルールを定義します。

私たちの選択は以下から選ばれます:

1. 診断時の年齢、民族性、多重剥奪指数（IMD）を含む人口統計
2. 喫煙や飲酒などのライフスタイル
3. 血圧関連（SBP、DBP、降圧薬の処方、高血圧の診断、脈拍数、脈圧など）
4. 脂質関連（総コレステロール、HDL、トリグリセリド、スタチンの処方など）
5. 糖尿病関連（I 型または II 型糖尿病の診断、糖尿病治療薬、空腹時血漿グルコース、Hb1Ac、BMI など）
6. クレアチニンやヘモグロビンなどのバイオマーカー
7. 二次予防薬（アスピリン、クロピドグレル、β遮断薬、ACE阻害薬、β遮断薬）
8. 以前の介入 (PCI および CABG)
9. 血管造影所見（正常/異常な左心室機能）、CV 併存状態（脳卒中、末梢動脈疾患）を含む CVD の重症度、以前の MI および受診頻度（過去 1 年以内）
10. 非CVの併存疾患、Charlsonインデックスに含まれる主要な章
11. ACS患者の場合、病院でのエピソード（急性脈拍数、急性SBPとDBP、およびベータトロポニン）に関連してMINAPに具体的に記録された情報も考慮します。

欠損値の処理

可能であれば、繰り返し測定を使用して、ベースライン記録の欠落データを置き換えます。 このアプローチは、異なる協議間で測定値を転送し、異なるソースからの測定値を調整するための一連のルールに基づいており、これは CALIBER プロジェクト用に開発されます。

残りの欠損値は、R パッケージ「mice」(バージョン 2) で実装されているように、多重代入フレームワークに基づいて予測値に置き換えられます。 このバージョンの「mice」は、ランダム欠損 (MAR) パターンと非ランダム欠損 (MNAR) パターンの両方を処理できます。

各変数を代入するための適切なモデルを特定するために、次のアプローチを採用します。

• 相関行列を計算して、各変数の欠損データに対する強力な予測子を選択します。
• 欠損データのパターン、割合および共変量分布を評価する
• 関心のある結果との関連の強さを特定する (Cox モデルをすべての変数に当てはめる)
• 適切な代入モデルを特定し、可能な場合はそれを簡略化します（ただし、臨床的重要性に基づいて予後モデルに含めることが期待される標準的な危険因子およびその他の予測因子は必ず含めます）
• 変数が代入される順序を決定します (たとえば、欠損、相関、および/または予測力が減少する順序)。

私たちのすべての代入モデルには、前述したように、対象となる転帰 (CHD 死亡または非致死的 MI) が含まれます 10。

代入は、後で説明するように、変数選択とモデル推定の一部を形成します。

変数の選択

統計的パフォーマンスや臨床的実現可能性などのアプローチの組み合わせに基づいて最終モデルを選択します。 私たちの目的は、一般化可能で効率的に推定可能であると同時に、対象集団内の異質性の多くを捉えるのに十分な感度を備えたモデルに到達することです。

関心のある結果を使用して CoxPH モデルの統計的パフォーマンスを評価します。 性別は、比例ハザード (PH) の仮定が満たされるかどうかに応じて、調整変数または層化変数として含まれます。

診療科が異なれば、患者の根底にあるリスクが異なる可能性があります（例: 症例構成には地域差があるため)。 したがって、データ内の GP 実践の性別固有のベースラインハザードに関して PH の仮定をテストします。 PH の仮定に違反した場合は、各プラクティス内で Cox モデルを推定し、変量効果メタ分析によって係数を結合します。 PH の仮定が満たされる場合、診療全体で同じベースラインハザードを仮定し、モデル内でクラスター化された患者 (同じ GP 診療内) を示して、ロバストな分散を推定します。

Cox モデルのタイムスケールは、リスク年齢またはイベント/打ち切りまでの時間という 2 つの選択肢を検討する予備分析に基づいて選択します。 私たちの選択は主に、コホート内の診断と症例の年齢分布と、どのタイムスケールがPH違反をより少なくする可能性が高いかに基づいて行われます。

ステップ 1 では、関連の強さと形状の観点から、各予測因子候補と主要評価項目間の単変量関連を調査し、年齢、時間、性別とのもっともらしい相互作用を評価します。 形状が線形性と大きく異なる場合は、制限付き 3 次スプラインの使用など、より柔軟なモデリングを検討します。 比例ハザードは、シェーンフィールド残差を調べることによって評価されます。 統計的有意性が低い変数は、強い臨床的理由がない限り、それ以上考慮されません。

ステップ 2 では、データ駆動型のアプローチに従って、多変量コンテキストでステップ 1 で保持された変数の中から重要な変数を特定します。 このために、「rms」R パッケージ (参照) の fastbw 関数で実装されている段階的回帰を使用し、すべての候補モデルに標準的なリスク要因を強制します。 候補予測子の各パネルに個別にアルゴリズムを適用します。 血圧変数、CVD 重症度などを使用して、各グループの少なくとも 1 つの予測因子が最終モデルで表現されるようにします。 一般的な規則として、p>0.1 および単変量設定における強い関連性の欠如は、除外の証拠とみなされます。

上記の手順は、以前に推奨されているように 11 、目前の問題に対して提案されているオプションの中から効率的で公平なアプローチを使用して、多重代入と結合されます。 最終的な選択は、非代入データの割合、測定の信頼性、臨床的実現可能性、臨床医のアドバイスなどの他の基準を使用して、同様の統計的パフォーマンスを持ついくつかの候補モデルを評価することに基づいて行われます。

モデルに含める変数を選択したら、(必要に応じて) これらの変数を含めるように代入モデルを更新します。 そうしないと、関連付けが null12 に偏る可能性があります。

推定

係数とリスクの推定には、次の 3 種類の不確実性を組み込む必要があります。

• 欠損データの補完による不確実性（補完間の変動を組み込むことで対処）
• モデルパラメータの推定の不確実性（相互検証によって対処）
• データ サンプルに対する感度 (データのブートストラップによって処理されます)

10 分割相互検証を実行するには、データがランダムに 10 個のサブグループに分割されます。 サブグループ q の個人のリスクは、サブグループ q を除くすべてのサブグループに Cox モデルを当てはめることによって推定されます。 これを各サブグループ q=1,...,10 に対して繰り返すと、すべての個人の予測リスクが得られます。 感度分析として、すべてのプラクティスにわたってランダムにではなく、GP プラクティスごとに分割して相互検証手順を繰り返します。

見積もりは次のように進められます。

1. 最終モデルに含まれるように選択された欠損データのあるすべての予測子は、前のステップで選択された代入モデルに基づいて代入されます。
2. CoxPH モデルは、非 CHD 死亡を打ち切り観察として扱う対象のエンドポイントに (交差検証を使用して) 適合します。
3. CoxPH モデルは、打ち切り観察として MI および致死的 CHD を扱う非 CHD に対して (相互検証を使用して) フィッティングされます。
4. リスクは、原因別の Cox モデルと、Kalbfleisch & Prentice によって説明された公式に基づいて、非 CHD 死亡率を調整して各個人ごとに推定されます13。
5. 標準誤差は、適切な数 (200) のブートストラップ サンプルに対してステップ 2 ～ 4 を繰り返すことによって取得されます。
6. この手順はステップ 1 からさらに 4 ラウンドの代入で繰り返され、代入間の分散が取得されます。

7. 推定値は Rubin ルールを使用して結合されます。 評価 モデル評価のほとんどの標準的な方法は、絶対的なリスク (競合するリスクに対して調整されていない) を前提としています。 なぜなら、私たちは累積的な発生率を扱っているからです（すなわち、 非 CVD 死亡率で調整されたリスク）、それに応じて評価アプローチを変更します。

   • キャリブレーションは、予測を十分位数にグループ化し、競合するリスク調整済みのカプラン マイヤー (すなわち、十分位数) に対して各十分位内の平均リスクを計算することによってチェックされます。 そのリスクグループの累積発生率）。
   • 差別は、競合するリスクを調整できる C 指数の定式化を使用して、全体的かつ年齢固有の方法でチェックされます14。

最後に、(可能であれば) 同様の開始集団と結果を参照する GRACE15 や REACH3 など、他の公開されたリスク アルゴリズムとパフォーマンスを比較します。 これを行うために、公開されたアルゴリズムに含まれる共変量のセットを使用してモデルを近似し、それらを提案された新しいモデルと比較します。 CHDの二次予防には臨床的に意味のあるリスク閾値がまだ存在しないため、リスク層別化を必要としない指標を使用します。 考えられる例は、連続的な NRI16 および Brier スコアです。

統計ソフトとバージョン

R バージョン 13.1 と適切なアドオン パッケージ。