Modele prognostyczne dla osób ze stabilną chorobą wieńcową

Cele

1. Wykorzystanie rutynowo gromadzonych danych dotyczących podstawowej opieki zdrowotnej i audytu klinicznego (MINAP) dla pacjentów w Anglii w celu opracowania i walidacji modeli prognostycznych dla osób ze stabilną chorobą wieńcową.
2. Identyfikacja kluczowych czynników prognostycznych progresji do MI lub śmiertelnej CHD i porównanie ich siły w klinicznie ważnych podgrupach.
3. Aby oszacować rozkład ryzyka w określonych horyzontach czasowych, ogólnie iw klinicznie ważnych podgrupach.
4. Wykorzystanie oszacowań uzyskanych z modelu do informowania o kolejnych modelach decyzyjnych dotyczących m.in. selekcja pacjentów do CABG lub leków przeciwpłytkowych drugiego rzutu (np. klopidogrel).

Punktem końcowym zainteresowania jest zakończona zgonem CHD i niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Jako drugorzędny wynik będziemy modelować śmiertelność ze wszystkich przyczyn. Częstość występowania tych punktów końcowych zostanie oszacowana w okresie do 5 lat, w zależności od jakości i dostępności obserwacji w kohorcie. Możemy ostrożnie objąć inne punkty końcowe, w tym CVD i punkty końcowe, które odzwierciedlają stan objawowy (np. stosowanie azotanów).

Planujemy postępować zgodnie z wytycznymi raportowania określonymi w nadchodzących pracach prowadzonych przez Atmana i Moons.

Dane i metody

Źródła danych

Informacje zostaną pozyskane z badania CALIBER (badania chorób sercowo-naczyniowych z wykorzystaniem powiązanych badań na zamówienie i zapisów elektronicznych). CALIBER to zbiór repozytoriów danych dotyczących zdrowia publicznego, łączący krajowy rejestr zawałów mięśnia sercowego z bogatym, podłużnym zapisem podstawowej opieki zdrowotnej, źródłami danych dotyczących opieki wtórnej oraz wysoce fenotypowanymi kohortami w konsorcjum genetycznym UCL. Obecnie zestaw danych CALIBER składa się z połączenia kilku zestawów danych:

• Baza danych badań ogólnych (GPRD)7
• Krajowy projekt audytu niedokrwienia mięśnia sercowego (MINAP)8
• Statystyki epizodów szpitalnych (HES)9
• Dane dotyczące śmiertelności z Urzędu Statystyk Narodowych (ONS)

Ustawianie i badanie populacji

Kwalifikujące się praktyki ogólne zdefiniowano jako praktyki, które spełniają normy dotyczące akceptowalnych poziomów rejestrowania danych (tj. kontrole wykazały, że „co najmniej 95% odpowiednich spotkań z pacjentami jest rejestrowanych, a dane spełniają standardy jakości badań epidemiologicznych”7) oraz wyraziły zgodę na powiązanie z HES i MINAP (około 200 praktyk).

Aby zdefiniować przypadki incydentów, wykluczymy pacjentów, którzy nie byli obserwowani w ciągu roku poprzedzającego datę rozpoznania CAD. W częstych przypadkach usuniemy ten warunek.

Naszą populację wyjściową definiuje się jako pacjentów w wieku 18 lat lub starszych, u których zdiagnozowano CAD, do której zaliczamy:

1. pacjentów ze stabilną dławicą piersiową
2. pacjentów z OZW (STEMI, NSTEMI i niestabilną dusznicą bolesną), którzy przeżyli > 4 tygodnie. Chorzy z rozpoznaniem CAD, którzy zostali poddani rewaskularyzacji w okresie obserwacji, zostaną włączeni do kohorty po zabiegu (biorąc pod uwagę przeżycie po zabiegu >4 tygodnie).

Ostrożnie zdefiniujemy zarówno szersze, jak i bardziej szczegółowe populacje punktów początkowych, aby w pełni wykorzystać ilość i bogactwo informacji w danych CALIBER. W związku z tym rozszerzymy naszą analizę na powszechne przypadki CAD i kohorty incydentów z jednym z czterech podtypów CAD (dławica stabilna, dławica niestabilna, STEMI i NSTEMI).

Data rozpoczęcia badania zostanie określona jako 1 stycznia 2000 r., aby objąć nim tylko tych pacjentów, dla których potencjalnie dostępne są dane dotyczące śmiertelności z określonej przyczyny (pierwsze połączenie 1 stycznia 2001 r.). Okres badania zakończy się 20 października 2009 r., ostatniej dacie powiązania z danymi dotyczącymi śmiertelności ONS.

Dla każdego pacjenta ustalimy termin prawego cenzora, który będzie najwcześniejszą z następujących dat: data opracowania interesującego nas wyniku, koniec okresu badania (20 października 2009), data zgonu poza chorobą wieńcową, data opuszczenia praktykę lub datę gromadzenia danych dotyczących ostatniej praktyki.

Etyka

W badaniu wykorzystano zanonimizowany zbiór danych z GPRD, MINAP i HES. Protokół badania został oceniony i zatwierdzony przez Niezależny Naukowy Komitet Doradczy (ISAC) Agencji Regulacyjnej ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) (protokół ISAC nr 07-008 i 10-106). Badanie zarejestrowano na stronie Clinicaltrials.gov (nr rejestracyjny TBC).

Rozważane czynniki wyjaśniające Na początku rozważymy szeroki zakres czynników ryzyka i biomarkerów, które mają związek z zespołami wieńcowymi i które są szeroko dostępne w czasie przeglądu klinicznego lub mniej więcej w czasie przeglądu klinicznego, w tym czynniki ryzyka Framingham („standardowe”) (wiek, palenie tytoniu, ciśnienie krwi, cholesterol i cukrzyca). Ponieważ zazwyczaj czynniki ryzyka nie są mierzone jednocześnie, ale w ciągu kilku dni w czasie diagnozy zdefiniujemy zasady wyboru pomiarów „podstawowych” i zajmiemy się konfliktami w nakładających się wartościach między GPRD i MINAP (tam, gdzie się pojawią).

Nasz wybór zostanie wylosowany z:

1. demograficzne, w tym wiek w momencie rozpoznania, pochodzenie etniczne i wskaźnik wielokrotnej deprywacji (IMD)
2. styl życia, w tym palenie i spożywanie alkoholu
3. związane z ciśnieniem krwi, w tym SBP, DBP, przepisywanie leków przeciwnadciśnieniowych, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, częstość tętna i ciśnienie tętna
4. związane z lipidami, w tym całkowity cholesterol, HDL, trójglicerydy i przepisywanie statyn
5. związane z cukrzycą, w tym rozpoznanie cukrzycy typu I lub II, leki przeciwcukrzycowe, stężenie glukozy w osoczu na czczo, Hb1Ac i BMI
6. biomarkerów, w tym kreatyniny i hemoglobiny
7. Leki prewencji wtórnej (aspiryna, klopidogrel, beta-blokery, inhibitory ACE i beta-blokery)
8. Wcześniejsze interwencje (PCI i CABG)
9. Ciężkość CVD, w tym wyniki badań angiograficznych (prawidłowa/nieprawidłowa czynność lewej komory), choroby współistniejące z CV (udar, choroba tętnic obwodowych), przebyty zawał mięśnia sercowego i częstotliwość konsultacji (w ciągu ostatniego roku)
10. Choroby współistniejące niezwiązane z CV, główne rozdziały zawarte w indeksie Charlsona
11. W przypadku pacjentów z ACS rozważymy również informacje zapisane w MINAP w odniesieniu do epizodu szpitalnego (ostra częstość tętna, ostre SBP i DBP oraz beta-troponina).

Leczenie brakujących wartości

Tam, gdzie to możliwe, zostaną wykorzystane powtarzane pomiary w celu uzupełnienia brakujących danych w zapisie podstawowym. Podejście będzie oparte na zbiorze zasad przenoszenia pomiarów między różnymi konsultacjami i uzgadniania pomiarów z różnych źródeł, które opracujemy na potrzeby projektu CALIBER.

Pozostałe brakujące wartości zostaną zastąpione przewidywanymi wartościami w ramach struktury wielu imputacji, zaimplementowanej w pakiecie R „mice” (wersja 2). Ta wersja „myszy” może obsłużyć zarówno brakujące losowo (MAR), jak i brakujące przypadkowo (MNAR) wzorce.

Aby zidentyfikować odpowiednie modele do przypisania każdej zmiennej, zastosujemy następujące podejście:

• obliczyć macierz korelacji, aby wybrać silne predyktory dla brakujących danych w każdej zmiennej
• ocenić brakujące wzorce danych, proporcje i rozkłady współzmiennych
• zidentyfikować siłę związku z interesującym wynikiem (dopasowanie modelu Coxa do wszystkich zmiennych)
• zidentyfikować odpowiedni model imputacji i uprościć go tam, gdzie to możliwe (ale zawsze uwzględniać standardowe czynniki ryzyka i wszelkie inne predyktory, które spodziewamy się uwzględnić w modelu prognostycznym w oparciu o ich znaczenie kliniczne)
• zdecydować o kolejności, w jakiej zmienne będą imputowane (np. w kolejności malejących braków, korelacji i/lub mocy predykcyjnej).

Wszystkie nasze modele imputacji będą uwzględniały wynik będący przedmiotem zainteresowania (zgon z powodu CHD lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem), jak opisano wcześniej 10.

Imputacja będzie stanowić część selekcji zmiennych i estymacji modelu, jak opisano później.

Zmienny wybór

Wybierzemy nasz ostateczny model w oparciu o kombinację podejść, w tym wydajność statystyczną i wykonalność kliniczną. Naszym celem jest uzyskanie uogólnionego, wydajnie szacowanego modelu, który jednocześnie jest wystarczająco czuły, aby uchwycić znaczną część heterogeniczności w populacji docelowej.

Ocenimy wydajność statystyczną w modelach CoxPH z interesującym wynikiem (wynikami). Płeć zostanie uwzględniona jako zmienna skorygowana lub stratyfikująca w zależności od tego, czy spełnione jest założenie proporcjonalnego hazardu (PH).

Możliwe jest, że pacjenci z różnych praktyk różnią się pod względem podstawowego ryzyka (np. ze względu na regionalne różnice w zestawieniu przypadków). W związku z tym przetestujemy założenie PH w odniesieniu do podstawowych zagrożeń związanych z płcią praktyk lekarza rodzinnego w danych. Jeśli założenie PH zostanie naruszone, oszacowamy modele Coxa w ramach każdej praktyki i połączymy współczynniki za pomocą metaanalizy efektów losowych. Jeśli założenie PH jest spełnione, założymy takie samo podstawowe ryzyko w różnych praktykach i wskażemy skupionych pacjentów (w tym samym gabinecie lekarskim) w modelu, aby oszacować solidne wariancje.

Wybierzemy skalę czasową dla modeli Coxa w oparciu o wstępną analizę badającą dwie alternatywy, wiek zagrożenia lub czas do zdarzenia/cenzurowania. Nasz wybór będzie opierał się głównie na rozkładzie wiekowym diagnozy i przypadków w kohorcie oraz na tym, która skala czasowa z większym prawdopodobieństwem będzie miała mniej naruszeń PH.

W kroku 1 zbadamy jednowymiarowe powiązania między każdym potencjalnym predyktorem a głównym punktem końcowym pod względem siły i kształtu powiązania oraz ocenimy prawdopodobne interakcje z wiekiem, czasem i płcią. Tam, gdzie kształt znacznie różni się od liniowości, rozważymy bardziej elastyczne modelowanie, takie jak użycie splajnów o ograniczonej sześcienności. Proporcjonalne zagrożenia zostaną ocenione przez zbadanie pozostałości Schoenfielda. Zmienne o niskiej istotności statystycznej nie będą dalej brane pod uwagę, chyba że istnieją mocne powody kliniczne.

W kroku 2 zastosujemy podejście oparte na danych, aby zidentyfikować ważne zmienne spośród tych zachowanych z kroku 1 w kontekście wielowymiarowym. W tym celu użyjemy regresji krokowej, zaimplementowanej w funkcji fastbw w pakiecie R „rms” (ref), wymuszając na wszystkich kandydujących modelach standardowe czynniki ryzyka. Algorytm zastosujemy osobno dla każdego panelu potencjalnych predyktorów, np. zmienne dotyczące ciśnienia krwi, ciężkości CVD itp., tak aby zapewnić reprezentację co najmniej 1 predyktora z każdej grupy w ostatecznym modelu. Jako ogólną zasadę przyjmuje się, że p>0,1 i brak silnego związku w ustawieniu jednoczynnikowym będą uważane za dowód wykluczenia.

Powyższe kroki zostaną połączone z wielokrotnymi imputacjami, zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami11, z wykorzystaniem skutecznego i bezstronnego podejścia wśród opcji proponowanych w odniesieniu do danego problemu. Ostateczna selekcja będzie oparta na ocenie kilku kandydujących modeli o podobnej wydajności statystycznej przy użyciu innych kryteriów, takich jak odsetek danych nieimputowanych, wiarygodność pomiaru, wykonalność kliniczna i porady klinicystów.

Po wybraniu zmiennych, które mają zostać uwzględnione w modelu, zaktualizujemy modele imputacji (w razie potrzeby), aby uwzględnić te zmienne. Niewykonanie tego może spowodować stronniczość asocjacji do wartości null12.

Oszacowanie

Oszacowanie współczynników i ryzyka musi uwzględniać trzy rodzaje niepewności:

• Niepewność spowodowana imputacją brakujących danych (rozwiązana przez włączenie zmienności między imputacjami)
• Niepewność estymacji parametrów modelu (rozwiązywana przez walidację krzyżową)
• Czułość na próbkę danych (rozwiązywana przez ładowanie danych)

Aby przeprowadzić 10-krotną walidację krzyżową, dane zostaną losowo podzielone na 10 podgrup. Ryzyko dla osób w podgrupie q zostanie oszacowane poprzez dopasowanie modelu Coxa do wszystkich podgrup z wyjątkiem podgrupy q. Powtórzenie tego dla każdej podgrupy q=1,...,10 daje przewidywane ryzyko dla wszystkich osobników. W ramach analizy wrażliwości powtórzymy procedurę walidacji krzyżowej z podziałem na przychodnię lekarską zamiast losowo we wszystkich przychodniach.

Szacowanie przebiega w następujący sposób:

1. Wszystkie predyktory wybrane do ostatecznego modelu, które mają brakujące dane, zostaną imputowane na podstawie modeli imputacji wybranych we wcześniejszych krokach.
2. Modele CoxPH zostaną dopasowane (z walidacją krzyżową) dla punktu końcowego będącego przedmiotem zainteresowania, traktując zgony inne niż CHD jako obserwacje ocenzurowane.
3. Modele CoxPH zostaną dopasowane (z walidacją krzyżową) dla leczenia MI i śmiertelnej CHD bez CHD jako obserwacje ocenzurowane.
4. Ryzyka zostaną oszacowane dla każdego indywidualnego dostosowania do śmiertelności innej niż CHD w oparciu o modele Coxa dotyczące określonej przyczyny i wzór opisany przez Kalbfleischa i Prentice'a13.
5. Błędy standardowe zostaną uzyskane przez powtórzenie kroków od 2 do 4 na odpowiedniej liczbie (200) próbek ładowania początkowego.
6. Procedura zostanie powtórzona od kroku 1 przez kolejne 4 rundy imputacji w celu uzyskania wariancji między imputacjami.

7. Oszacowania zostaną połączone przy użyciu reguł Rubina. Ocena Większość standardowych metod oceny modelu zakłada ryzyko bezwzględne (nieskorygowane o ryzyka konkurencyjne). Ponieważ mamy do czynienia ze zdarzeniami skumulowanymi (tj. ryzyko skorygowane o śmiertelność inną niż CVD) odpowiednio zmodyfikujemy podejście do oceny.

   • Kalibracja zostanie sprawdzona poprzez pogrupowanie prognoz w decyle i obliczenie średniego ryzyka w każdym decylu w stosunku do konkurencyjnych skorygowanych o ryzyko Kaplana-Meiera (tj. skumulowana częstość występowania) dla tej grupy ryzyka.
   • Dyskryminacja zostanie sprawdzona ogólnie iw sposób uwzględniający wiek przy użyciu formuły wskaźnika C, który umożliwia dostosowanie do konkurujących ze sobą zagrożeń14.

Na koniec porównamy wyniki (tam, gdzie to możliwe) z innymi opublikowanymi algorytmami ryzyka, takimi jak GRACE15 i REACH3, które odnoszą się do podobnych populacji początkowych i wyników. W tym celu dopasujemy modele za pomocą zestawu współzmiennych zawartych w opublikowanych algorytmach i porównamy je z naszym proponowanym nowym modelem. Ponieważ jak dotąd nie istnieją żadne klinicznie znaczące progi ryzyka dla wtórnej profilaktyki CHD, będziemy używać wskaźników, które nie wymagają stratyfikacji ryzyka. Możliwymi przykładami są ciągłe NRI16 i punktacja Briera.

Oprogramowanie statystyczne i wersja

Wersja R 13.1 z odpowiednimi pakietami dodatkowymi.