Modelos prognósticos para pessoas com doença arterial coronariana estável

Objetivos

1. Usar dados de cuidados primários e auditoria clínica (MINAP) coletados rotineiramente para pacientes na Inglaterra para desenvolver e validar modelos de prognóstico para pessoas com DAC estável.
2. Identificar os principais fatores prognósticos para progressão para infarto do miocárdio ou doença coronariana fatal e comparar sua força entre subgrupos clinicamente importantes.
3. Estimar a distribuição de risco para horizontes de tempo específicos em geral e dentro de subgrupos clinicamente importantes.
4. Para usar estimativas derivadas do modelo para informar modelos de decisão subsequentes relacionados a, por exemplo, seleção de pacientes para CABG ou agentes antiplaquetários de segunda linha (por exemplo, clopidogrel).

O desfecho de interesse primário é DCC fatal e IM não fatal. Como desfecho secundário, modelaremos a mortalidade por todas as causas. A incidência desses endpoints será estimada em um período de até 5 anos, dependendo da qualidade e disponibilidade do acompanhamento na coorte. Podemos estender cautelosamente a outros endpoints, incluindo DCV e endpoints que refletem o estado sintomático (por exemplo, uso de nitrato).

Planejamos seguir as diretrizes de relatórios definidas no próximo trabalho liderado por Atman e Moons.

Dados e métodos

Fontes de dados

As informações serão extraídas do estudo CALIBER (Pesquisa de doenças cardiovasculares usando estudos personalizados vinculados e registros eletrônicos). O CALIBER é uma coleção de repositórios de dados de saúde pública, vinculando o registro nacional de infarto do miocárdio ao rico registro longitudinal de cuidados primários, fontes de dados de cuidados secundários e a coortes altamente fenotipadas no consórcio genético da UCL. Atualmente, o conjunto de dados CALIBER é composto pela ligação de vários conjuntos de dados:

• Banco de Dados de Pesquisa em Clínica Geral (GPRD)7
• Projeto Nacional de Auditoria de Isquemia Miocárdica (MINAP)8
• Estatísticas de episódios hospitalares (HES)9
• Dados de mortalidade do Escritório de Estatísticas Nacionais (ONS)

Definir e estudar a população

Práticas gerais elegíveis foram definidas como práticas que atendem aos padrões para níveis aceitáveis ​​de registro de dados (ou seja, as auditorias demonstraram que "pelo menos 95% dos encontros relevantes com pacientes são registrados e os dados atendem aos padrões de qualidade para pesquisas epidemiológicas"7) e consentiram na vinculação com o HES e o MINAP (aproximadamente 200 consultórios).

Para definir os casos incidentes, excluiremos os pacientes que não foram observados durante o ano anterior à data do diagnóstico de DAC. Para casos prevalentes, removeremos essa condição.

Nossa população inicial é definida como pacientes com 18 anos ou mais diagnosticados com DAC, na qual incluímos:

1. pacientes diagnosticados com angina estável
2. pacientes com SCA (STEMI, NSTEMI e angina instável) que sobreviveram > 4 semanas. Pacientes com diagnóstico de DAC que receberam revascularização durante o acompanhamento entrarão na coorte após o procedimento (dada a sobrevida pós-procedimento >4 semanas).

Definiremos com cautela populações de ponto de partida mais amplas e mais específicas, de modo a explorar totalmente a quantidade e riqueza de informações nos dados do CALIBER. Assim, vamos estender nossa análise para casos prevalentes de DAC e para coortes incidentes com um dos quatro subtipos de DAC (angina estável, angina instável, STEMI e NSTEMI).

A data de início do estudo será definida como 1º de janeiro de 2000, a fim de incluir apenas os pacientes para os quais dados de mortalidade por causa específica estão potencialmente disponíveis (primeira ligação em 1º de janeiro de 2001). O período do estudo terminará em 20 de outubro de 2009, última data de vinculação com os dados de mortalidade do ONS.

Para cada paciente, determinaremos a data de censura correta, que será a primeira das seguintes datas: data de desenvolvimento do desfecho de interesse, final do período do estudo (20 de outubro de 2009), data da morte não coronariana, data de saída a prática ou a última data de coleta de dados da prática.

Ética

O estudo usa conjunto de dados anônimos do GPRD, MINAP e HES. O protocolo do estudo foi avaliado e aprovado pelo Comitê Consultivo Científico Independente (ISAC) da Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) (protocolos ISAC nº 07-008 e 10-106). O estudo foi registrado em Clinicaltrials.gov (registro sem TBC).

Fatores explicativos considerados Inicialmente, consideraremos uma ampla gama de fatores de risco e biomarcadores que foram implicados em síndromes de artéria coronária e estão amplamente disponíveis no momento de uma revisão clínica, incluindo fatores de risco de Framingham ("padrão") (idade, tabagismo, pressão arterial, colesterol e diabetes). Como, normalmente, os fatores de risco não são medidos simultaneamente, mas ao longo de alguns dias no momento do diagnóstico, definiremos regras para selecionar medições de 'linha de base' e lidar com conflitos em valores sobrepostos entre GPRD e MINAP (quando surgirem).

Nossa seleção será elaborada a partir de:

1. demográfica, incluindo idade no diagnóstico, etnia e o índice de privação múltipla (IMD)
2. estilo de vida, incluindo tabagismo e consumo de álcool
3. relacionados à pressão arterial, incluindo PAS, PAD, prescrição de anti-hipertensivos, hipertensão diagnosticada, frequência cardíaca e pressão de pulso
4. lipídios, incluindo colesterol total, HDL, triglicerídeos e prescrição de estatinas
5. relacionados ao diabetes, incluindo diagnóstico de diabetes tipo I ou II, medicação para diabetes, glicemia de jejum, Hb1Ac e IMC
6. biomarcadores, incluindo creatinina e hemoglobina
7. Medicamentos de prevenção secundária (aspirina, clopidogrel, betabloqueadores, inibidores da ECA e betabloqueadores)
8. Intervenções anteriores (ICP e CABG)
9. Gravidade da DCV, incluindo achados angiográficos (função ventricular esquerda normal/anormal), condições CV coexistentes (AVC, doença arterial periférica), infarto do miocárdio anterior e frequência de consultas (dentro do último ano)
10. Comorbidades não CV, principais capítulos incluídos no índice de Charlson
11. Para pacientes com SCA, também consideraremos informações especificamente registradas no MINAP em relação ao episódio hospitalar (pulsação aguda, PAS e PAD agudas e beta-troponina).

Tratamento de valores ausentes

Sempre que possível, medições repetidas serão usadas para substituir os dados ausentes no registro da linha de base. A abordagem será baseada em um conjunto de regras para transferência de medições entre diferentes consultas e conciliação de medições de diferentes fontes que desenvolveremos para o projeto CALIBER.

Os valores ausentes restantes serão substituídos por valores previstos na estrutura de imputação múltipla, conforme implementado no pacote R 'mice' (versão 2). Esta versão de 'ratos' pode lidar com padrões ausentes aleatórios (MAR) e ausentes não aleatórios (MNAR).

Para identificar modelos adequados para imputar cada variável, adotaremos a seguinte abordagem:

• calcular a matriz de correlação para selecionar preditores fortes para os dados ausentes em cada variável
• avaliar padrões de dados ausentes, proporções e distribuições de covariáveis
• identificar a força da associação com o resultado de interesse (ajustando um modelo de Cox com todas as variáveis)
• identificar um modelo de imputação adequado e simplificá-lo sempre que possível (mas sempre incluir fatores de risco padrão e quaisquer outros preditores que esperamos incluir no modelo prognóstico com base em sua importância clínica)
• decidir a ordem na qual as variáveis ​​seriam imputadas (por exemplo, em ordem decrescente de omissão, correlação e/ou poder preditivo).

Todos os nossos modelos de imputação incluirão o desfecho de interesse (morte por DAC ou IM não fatal) conforme descrito anteriormente 10.

A imputação fará parte da seleção de variáveis ​​e da estimativa do modelo, conforme descrito posteriormente.

Seleção variável

Selecionaremos nosso modelo final com base em uma combinação de abordagens, incluindo desempenho estatístico e viabilidade clínica. Nosso objetivo é chegar a um modelo generalizável e eficientemente estimável que, ao mesmo tempo, seja sensível o suficiente para capturar grande parte da heterogeneidade na população-alvo.

Avaliaremos o desempenho estatístico em modelos CoxPH com o(s) resultado(s) de interesse. O sexo será incluído como uma variável ajustada ou estratificada, dependendo se a suposição de riscos proporcionais (PH) é satisfeita ou não.

É possível que pacientes de diferentes clínicas difiram em seu risco subjacente (por exemplo, devido a variações regionais no case-mix). Portanto, testaremos a suposição de PH em relação aos riscos de linha de base específicos do sexo das práticas de GP nos dados. Se a suposição de PH for violada, estimaremos modelos de Cox dentro de cada prática e combinaremos coeficientes por meta-análise de efeitos aleatórios. Se a suposição de PH for satisfeita, assumiremos o mesmo risco de linha de base em todas as práticas e indicaremos os pacientes agrupados (na mesma prática de clínica geral) no modelo para estimar as variâncias robustas.

Escolheremos a escala de tempo para os modelos de Cox com base na análise preliminar explorando duas alternativas, idade em risco ou tempo para evento/censura. Nossa escolha será baseada principalmente na distribuição etária do diagnóstico e casos na coorte e em qual escala de tempo é mais provável ter menos violações de HP.

Na etapa 1, exploraremos associações univariadas entre cada preditor candidato e o endpoint primário em termos de força e forma de associação e avaliaremos interações plausíveis com idade, tempo e sexo. Onde a forma difere significativamente da linearidade, consideraremos uma modelagem mais flexível, como o uso de splines cúbicos restritos. Os perigos proporcionais serão avaliados examinando os resíduos de Schoenfield. Variáveis ​​com baixa significância estatística não serão consideradas a menos que existam fortes razões clínicas.

Na etapa 2, seguiremos uma abordagem baseada em dados para identificar variáveis ​​importantes entre aquelas mantidas na etapa 1 em um contexto multivariado. Para isso, usaremos a regressão stepwise, conforme implementado na função fastbw no pacote 'rms' R (ref), forçando em todos os modelos candidatos os fatores de risco padrão. Aplicaremos o algoritmo separadamente para cada painel de preditores candidatos, por exemplo variáveis ​​de pressão arterial, gravidade de DCV, etc., de modo a garantir que pelo menos 1 preditor de cada grupo seja representado no modelo final. Como regra geral, p>0,1 e a falta de associação forte no cenário univariado serão consideradas evidências para exclusão.

Os passos acima serão acoplados à imputação múltipla, conforme recomendado anteriormente11, usando uma abordagem eficiente e imparcial entre as opções propostas para o problema em questão. A seleção final será baseada na avaliação de vários modelos candidatos com desempenho estatístico semelhante usando outros critérios, como a proporção de dados não imputados, confiabilidade da medição, viabilidade clínica e orientação dos médicos.

Uma vez selecionadas as variáveis ​​a serem incluídas no modelo, atualizaremos os modelos de imputação (quando necessário) para incluir essas variáveis. Não fazer isso pode influenciar as associações para null12.

Estimativa

A estimativa de coeficientes e riscos precisa incorporar três tipos de incerteza:

• Incerteza devido à imputação de dados ausentes (tratada pela incorporação da variação entre imputações)
• Incerteza na estimativa dos parâmetros do modelo (tratada por validação cruzada)
• Sensibilidade à amostra de dados (tratada por inicialização dos dados)

Para realizar a validação cruzada de 10 vezes, os dados serão divididos aleatoriamente em 10 subgrupos. Os riscos para os indivíduos do subgrupo q serão estimados ajustando o modelo de Cox a todos os subgrupos, exceto ao subgrupo q. Repetir isso para cada subgrupo q=1,..,10 produz riscos previstos para todos os indivíduos. Como análise de sensibilidade, repetiremos o procedimento de validação cruzada, dividindo por prática de GP em vez de aleatoriamente em todas as práticas.

A estimativa ocorrerá da seguinte forma:

1. Todos os preditores selecionados para estar no modelo final que possuem dados ausentes serão imputados com base nos modelos de imputação selecionados nas etapas anteriores.
2. Os modelos CoxPH serão ajustados (com validação cruzada) para o ponto final de interesse, tratando as mortes não coronarianas como observações censuradas.
3. Os modelos CoxPH serão ajustados (com validação cruzada) para não-CHD tratando MI e CHD fatal como observações censuradas.
4. Os riscos serão estimados para cada ajuste individual para mortalidade não coronariana com base nos modelos Cox de causa específica e na fórmula descrita por Kalbfleisch & Prentice13.
5. Os erros padrão serão obtidos repetindo os passos 2 a 4 em um número adequado (200) de amostras bootstrap.
6. O procedimento será repetido a partir da etapa 1 por mais 4 rodadas de imputação para obter a variância entre imputações.

7. As estimativas serão combinadas usando as regras de Rubin. Avaliação A maioria dos métodos padrão para avaliação de modelo assume riscos absolutos (não ajustados para riscos competitivos). Porque estamos lidando com incidências cumulativas (i.e. riscos ajustados para mortalidade não-DCV), modificaremos as abordagens de avaliação de acordo.

   • A calibração será verificada agrupando as previsões em decis e calculando o risco médio dentro de cada decil em relação ao Kaplan-Meier ajustado aos riscos concorrentes (ou seja, incidência cumulativa) para esse grupo de risco.
   • A discriminação será verificada em geral e de maneira específica por idade, usando uma formulação do índice C que permite o ajuste para riscos competitivos14.

Por fim, compararemos o desempenho (quando possível) com outros algoritmos de risco publicados, como GRACE15 e REACH3, que se referem a populações iniciais e resultados semelhantes. Para fazer isso, ajustaremos modelos usando o conjunto de covariáveis ​​incluídos nos algoritmos publicados e os compararemos com nosso novo modelo proposto. Como ainda não existem limites de risco clinicamente significativos para a prevenção secundária de CHD, usaremos métricas que não requerem estratificação de risco. Possíveis exemplos são o NRI16 contínuo e o escore de Brier.

Software estatístico e versão

R versão 13.1 com pacotes complementares apropriados.