Прогностические модели для людей со стабильной ишемической болезнью сердца

Цели

1. Использовать регулярно собираемые данные первичной медико-санитарной помощи и клинического аудита (MINAP) для пациентов в Англии для разработки и проверки прогностических моделей для людей со стабильной ИБС.
2. Определить ключевые прогностические факторы прогрессирования ИМ или фатальной ИБС и сравнить их силу среди клинически значимых подгрупп.
3. Оценить распределение риска по конкретным временным горизонтам в целом и внутри клинически значимых подгрупп.
4. Чтобы использовать оценки, полученные из модели, для информирования последующих моделей принятия решений, касающихся, например, отбор пациентов для АКШ или антитромбоцитарных препаратов второй линии (например, клопидогрель).

Исходом, представляющим основной интерес, является фатальная ИБС и нефатальный ИМ. В качестве вторичного результата мы будем моделировать смертность от всех причин. Заболеваемость этими конечными точками будет оцениваться в течение периода до 5 лет в зависимости от качества и доступности последующего наблюдения в когорте. Мы можем осторожно перейти к другим конечным точкам, включая сердечно-сосудистые заболевания и конечные точки, отражающие симптоматический статус (например, использование нитратов).

Мы планируем следовать рекомендациям по отчетности, изложенным в предстоящей работе под руководством Атмана и Мунса.

Данные и методы

Источники данных

Информация будет извлечена из исследования CALIBER (исследование сердечно-сосудистых заболеваний с использованием связанных индивидуальных исследований и электронных записей). CALIBER представляет собой набор репозиториев данных общественного здравоохранения, связывающий национальный регистр инфарктов миокарда с богатыми лонгитюдными записями о первичной медико-санитарной помощи, источниками данных о вторичной медицинской помощи и когортами с высоким фенотипом в генетическом консорциуме UCL. В настоящее время набор данных CALIBER состоит из нескольких наборов данных:

• База данных исследований общей практики (GPRD)7
• Национальный проект аудита ишемии миокарда (MINAP)8
• Статистика госпитальных эпизодов (HES)9
• Данные о смертности от Управления национальной статистики (ONS)

Настройка и изучение населения

Приемлемые общие практики были определены как практики, которые соответствуют стандартам приемлемого уровня записи данных (т.е. аудиты продемонстрировали, что «по крайней мере 95% значимых контактов с пациентами регистрируются и данные соответствуют стандартам качества для эпидемиологических исследований»7), и дали согласие на связь с HES и MINAP (примерно 200 практик).

Чтобы определить случайные случаи, мы исключим пациентов, которые не наблюдались в течение года, предшествующего дате постановки диагноза ИБС. Для распространенных случаев мы удалим это условие.

Наша исходная популяция определяется как пациенты в возрасте 18 лет и старше с диагнозом ИБС, в которые мы включаем:

1. больные со стабильной стенокардией
2. пациенты с ОКС (ИМпST, NSTEMI и нестабильная стенокардия), которые выжили > 4 недель. Пациенты с диагнозом ИБС, получившие реваскуляризацию во время последующего наблюдения, войдут в когорту после процедуры (при условии выживаемости после процедуры >4 недель).

Мы будем осторожно определять более широкие, а также более конкретные начальные группы населения, чтобы в полной мере использовать количество и богатство информации в данных CALIBER. Таким образом, мы расширим наш анализ на распространенные случаи ИБС и когорты заболевших с одним из четырех подтипов ИБС (стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ИМпST и NSTEMI).

Дата начала исследования будет определена как 1 января 2000 г., чтобы включить только тех пациентов, для которых потенциально доступны данные о смертности от конкретных причин (первая ссылка на 1 января 2001 г.). Период исследования закончится 20 октября 2009 г., последней датой увязки с данными о смертности ONS.

Для каждого пациента мы определим правильную цензурную дату, которая будет самой ранней из следующих дат: дата разработки интересующего исхода, конец периода исследования (20 октября 2009 г.), дата некоронавирусной смерти, дата выбытия. практика или дата сбора данных о последней практике.

Этика

В исследовании используется анонимный набор данных из GPRD, MINAP и HES. Протокол исследования был оценен и одобрен Независимым научным консультативным комитетом (ISAC) Агентства по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) (протоколы ISAC № 07-008 и 10-106). Исследование было зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov. (регистрационный номер уточняется).

Рассматриваемые объясняющие факторы Первоначально мы рассмотрим широкий спектр факторов риска и биомаркеров, которые были связаны с синдромами коронарных артерий и широко доступны во время или во время клинического обзора, включая Фремингемские («стандартные») факторы риска (возраст, статус курения, артериальное давление, уровень холестерина и диабет). Поскольку, как правило, факторы риска не измеряются одновременно, а в течение нескольких дней примерно во время постановки диагноза, мы определяем правила выбора «исходных» измерений и разрешаем конфликты в перекрывающихся значениях между GPRD и MINAP (где они возникают).

Наша подборка будет состоять из:

1. демографические, включая возраст на момент постановки диагноза, этническую принадлежность и индекс множественной депривации (IMD)
2. образ жизни, в том числе курение и употребление алкоголя
3. артериальное давление, в том числе САД, ДАД, назначение антигипертензивных препаратов, диагностированная артериальная гипертензия, частота пульса и пульсовое давление
4. связанные с липидами, включая общий холестерин, ЛПВП, триглицериды и назначение статинов
5. связанные с диабетом, включая диагностику диабета I или II типа, прием лекарств от диабета, уровень глюкозы в плазме натощак, Hb1Ac и ИМТ
6. биомаркеры, включая креатинин и гемоглобин
7. Препараты вторичной профилактики (аспирин, клопидогрель, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и бета-блокаторы)
8. Предыдущие вмешательства (ЧКВ и АКШ)
9. Тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний, включая ангиографические данные (нормальная/аномальная функция левого желудочка), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (инсульт, заболевание периферических артерий), предшествующий ИМ и частота консультаций (в течение последнего года)
10. Сопутствующие заболевания, не связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, основные разделы, включенные в индекс Чарльсона
11. Для пациентов с ОКС мы также будем учитывать информацию, специально зарегистрированную в MINAP в отношении госпитального эпизода (острая частота пульса, острое САД и ДАД и бета-тропонин).

Обработка пропущенных значений

Там, где это возможно, будут использоваться повторные измерения для замены отсутствующих данных в базовой записи. Подход будет основан на наборе правил для передачи измерений между разными консультациями и согласования измерений из разных источников, которые мы разработаем для проекта CALIBER.

Оставшиеся отсутствующие значения будут заменены прогнозируемыми значениями в рамках системы множественного вменения, реализованной в пакете R «мыши» (версия 2). Эта версия «мыши» может обрабатывать как случайные пропажи (MAR), так и пропущенные неслучайно (MNAR).

Чтобы определить подходящие модели для условного исчисления каждой переменной, мы будем использовать следующий подход:

• вычислить матрицу корреляции, чтобы выбрать сильные предикторы для отсутствующих данных в каждой переменной
• оценить отсутствующие шаблоны данных, пропорции и ковариатные распределения
• определить силу связи с интересующим исходом (подбор модели Кокса со всеми переменными)
• определите подходящую модель вменения и по возможности упростите ее (но всегда включайте стандартные факторы риска и любые другие предикторы, которые мы ожидаем включить в прогностическую модель, исходя из их клинической значимости)
• решить порядок, в котором переменные будут вменены (например, в порядке уменьшения отсутствия, корреляции и/или прогностической способности).

Все наши модели вменения будут включать интересующий исход (смерть от ИБС или несмертельный ИМ), как описано ранее 10.

Импутация станет частью выбора переменных и оценки модели, как описано ниже.

Выбор переменной

Мы выберем нашу окончательную модель на основе комбинации подходов, включая статистическую эффективность и клиническую осуществимость. Наша цель состоит в том, чтобы получить обобщаемую, эффективно оцениваемую модель, которая в то же время достаточно чувствительна, чтобы охватить большую часть неоднородности целевой совокупности.

Мы будем оценивать статистическую эффективность моделей CoxPH с интересующими результатами. Пол будет включен в качестве скорректированной или стратифицирующей переменной в зависимости от того, выполняется ли предположение о пропорциональных опасностях (PH).

Возможно, что пациенты из разных клиник различаются по своему основному риску (например, из-за региональных различий в наборе случаев). Следовательно, мы проверим предположение о PH в отношении исходных опасностей для разных полов в практике врачей общей практики в данных. Если предположение PH нарушается, мы оценим модели Кокса в каждой практике и объединим коэффициенты с помощью метаанализа случайных эффектов. Если предположение PH выполняется, мы предполагаем одинаковую исходную опасность для разных практик и указываем сгруппированных пациентов (в одной и той же терапевтической практике) в модели для оценки устойчивых отклонений.

Мы выберем шкалу времени для моделей Кокса на основе предварительного анализа, исследуя две альтернативы: возраст риска или время до события/цензуры. Наш выбор будет в значительной степени основываться на возрастном распределении диагноза и случаев в когорте, а также на том, какой временной масштаб с большей вероятностью будет иметь меньше нарушений ЛГ.

На шаге 1 мы изучим одномерные связи между каждым кандидатом-предиктором и первичной конечной точкой с точки зрения силы и формы связи и оценим правдоподобные взаимодействия с возрастом, временем и полом. Там, где форма значительно отличается от линейности, мы рассмотрим более гибкое моделирование, такое как использование ограниченных кубических сплайнов. Пропорциональные опасности будут оцениваться путем изучения остатков Шенфилда. Переменные с низкой статистической значимостью не будут рассматриваться далее, если на это нет веских клинических причин.

На шаге 2 мы будем следовать подходу, основанному на данных, чтобы определить важные переменные среди тех, которые остались с шага 1 в многомерном контексте. Для этого мы будем использовать пошаговую регрессию, реализованную в функции fastbw в R-пакете «rms» (ссылка), заставляя все модели-кандидаты использовать стандартные факторы риска. Мы будем применять алгоритм отдельно для каждой панели кандидатов-предикторов, например. переменные артериального давления, тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний и т. д., чтобы гарантировать, что по крайней мере 1 предиктор из каждой группы представлен в окончательной модели. Как правило, p>0,1 и отсутствие сильной связи в одномерных условиях будут считаться доказательством для исключения.

Описанные выше шаги будут сочетаться с множественным вменением, как было рекомендовано ранее11, с использованием эффективного и беспристрастного подхода среди вариантов, предложенных для решения рассматриваемой проблемы. Окончательный выбор будет основываться на оценке нескольких моделей-кандидатов с аналогичными статистическими характеристиками с использованием других критериев, таких как доля необработанных данных, надежность измерений, клиническая осуществимость и рекомендации клиницистов.

После выбора переменных для включения в модель мы обновим модели вменения (при необходимости), чтобы включить эти переменные. Невыполнение этого требования может привести к смещению ассоциаций к null12.

Оценка

Оценка коэффициентов и рисков должна включать три типа неопределенности:

• Неопределенность из-за вменения отсутствующих данных (устраняется путем включения вариаций между вменениями)
• Неопределенность в оценке параметров модели (решается перекрестной проверкой)
• Чувствительность к выборке данных (решается путем начальной загрузки данных)

Для выполнения 10-кратной перекрестной проверки данные будут случайным образом разделены на 10 подгрупп. Риски для лиц в подгруппе q будут оцениваться путем подгонки модели Кокса ко всем подгруппам, кроме подгруппы q. Повторение этого для каждой подгруппы q=1,..,10 дает прогнозируемые риски для всех людей. В качестве анализа чувствительности мы повторим процедуру перекрестной проверки с разбивкой по врачебным практикам, а не случайным образом по всем практикам.

Оценка будет происходить следующим образом:

1. Все предикторы, выбранные для включения в окончательную модель с отсутствующими данными, будут импутированы на основе моделей импутации, выбранных на предыдущих этапах.
2. Модели CoxPH будут приспособлены (с перекрестной проверкой) для интересующей конечной точки, рассматривая смерти, не связанные с ИБС, как цензурированные наблюдения.
3. Модели CoxPH будут приспособлены (с перекрестной проверкой) для лечения ИМ без ИБС и фатальной ИБС в качестве цензурированных наблюдений.
4. Риски будут оцениваться для каждого человека с поправкой на смертность, не связанную с ИБС, на основе моделей Кокса для конкретных причин и формулы, описанной Kalbfleisch & Prentice13.
5. Стандартные ошибки будут получены путем повторения шагов со 2 по 4 на подходящем количестве (200) образцов начальной загрузки.
6. Процедура будет повторяться с шага 1 для следующих 4 раундов вменения, чтобы получить дисперсию между вменениями.

7. Оценки будут объединены по правилам Рубина. Оценка Большинство стандартных методов оценки моделей предполагают абсолютные риски (без учета конкурирующих рисков). Поскольку мы имеем дело с кумулятивными инцидентами (т. риски, скорректированные на смертность, не связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями), мы соответствующим образом изменим подходы к оценке.

   • Калибровка будет проверяться путем группировки прогнозов в децили и вычисления среднего риска в каждом дециле по сравнению с конкурирующими прогнозами Каплана-Мейера с поправкой на риски (т. кумулятивная заболеваемость) для этой группы риска.
   • Дискриминация будет проверяться в целом и в зависимости от возраста с использованием формулы С-индекса, которая позволяет скорректировать конкурирующие риски14.

Наконец, мы сравним производительность (где это возможно) с другими опубликованными алгоритмами оценки риска, такими как GRACE15 и REACH3, которые относятся к аналогичным начальным популяциям и исходам. Для этого мы подберем модели, используя набор ковариат, включенных в опубликованные алгоритмы, и сравним их с предлагаемой нами новой моделью. Поскольку пока не существует клинически значимых порогов риска для вторичной профилактики ИБС, мы будем использовать показатели, не требующие стратификации риска. Возможными примерами являются непрерывный NRI16 и оценка Бриера.

Статистическое программное обеспечение и версия

R версии 13.1 с соответствующими дополнительными пакетами.