Prognostiske modeller for mennesker med stabil koronararteriesygdom

Mål

1. At bruge rutinemæssigt indsamlede data fra primærpleje og klinisk audit (MINAP) for patienter i England til at udvikle og validere prognostiske modeller for mennesker med stabil CAD.
2. At identificere nøgleprognostiske faktorer for progression til MI eller fatal CHD og sammenligne deres styrke blandt klinisk vigtige undergrupper.
3. At estimere risikofordelingen til specifikke tidshorisonter samlet og inden for klinisk vigtige undergrupper.
4. At bruge estimater afledt af modellen til at informere efterfølgende beslutningsmodeller vedrørende f.eks. udvælgelse af patienter til CABG eller anden linje anti-blodplademidler (f.eks. clopidogrel).

Resultatet af primær interesse er fatal CHD og ikke-fatal MI. Som et sekundært resultat vil vi modellere alle årsagsdødeligheder. Incidensen for disse endepunkter vil blive estimeret over en periode på op til 5 år afhængig af kvaliteten og tilgængeligheden af ​​opfølgning i kohorten. Vi kan med forsigtighed udvide til andre endepunkter, herunder CVD og endepunkter, der afspejler symptomatisk status (f.eks. anvendelse af nitrat).

Vi planlægger at følge rapporteringsretningslinjerne i det kommende arbejde ledet af Atman og Moons.

Data og metoder

Data kilder

Oplysninger vil blive udtrukket fra CALIBER-undersøgelsen (Hjerte-kar-sygdomsforskning ved hjælp af sammenkædede skræddersyede undersøgelser og elektroniske optegnelser). CALIBER er en samling af folkesundhedsdatalager, der forbinder det nationale myokardieinfarktregister til den rige longitudinelle primærplejejournal, sekundære plejedatakilder og til højt fænotypede kohorter i UCL genetikkonsortiet. I øjeblikket er CALIBER-datasættet sammensat af sammenkædning af flere datasæt:

• Database for almen praksisforskning (GPRD)7
• Myokardieiskæmi National Audit Project (MINAP)8
• Hospitalsepisodestatistik (HES)9
• Dødelighedsdata fra Office for National Statistics (ONS)

Indstilling og studiepopulation

Kvalificeret generel praksis blev defineret som praksis, der opfylder standarder for acceptable niveauer af dataregistrering (dvs. audits viste, at "mindst 95 % af relevante patientmøder er registreret, og data opfylder kvalitetsstandarder for epidemiologisk forskning"7) og har givet samtykke til kobling med HES og MINAP (ca. 200 praksisser).

For at definere hændelsestilfælde vil vi ekskludere patienter, der ikke er blevet observeret i løbet af året før deres CAD-diagnose. I almindelige tilfælde fjerner vi denne betingelse.

Vores startpunktspopulation er defineret som patienter på 18 år eller derover diagnosticeret med CAD, hvorunder vi inkluderer:

1. patienter diagnosticeret med stabil angina
2. patienter med ACS (STEMI, NSTEMI & ustabil angina), som overlevede > 4 uger. Patienter med en CAD-diagnose, som modtog revaskularisering under opfølgningen, vil gå ind i kohorten efter proceduren (givet post-procedure overlevelse >4 uger).

Vi vil forsigtigt definere bredere såvel som mere specifikke startpunktspopulationer for fuldt ud at udnytte informationsmængden og rigdommen i CALIBER-dataene. Derfor vil vi udvide vores analyse til at omfatte udbredte CAD-tilfælde og til hændelige kohorter med en af ​​de fire CAD-undertyper (stabil angina, ustabil angina, STEMI og NSTEMI).

Studiets startdato vil blive defineret som 1. januar 2000, for kun at inkludere de patienter, for hvilke årsagsspecifikke dødelighedsdata potentielt er tilgængelige (først linket 1. januar 2001). Studieperioden slutter den 20. oktober 2009, den sidste dato for kobling med ONS-dødelighedsdata.

For hver patient bestemmer vi den rigtige censordato, som vil være den tidligste af følgende datoer: dato for udvikling af resultatet af interessen, afslutningen af ​​undersøgelsesperioden (20. oktober 2009), dato for ikke-koronar død, dato for afrejse praksis- eller sidste praksisdataindsamlingsdato.

Etik

Undersøgelsen bruger anonymiseret datasæt fra GPRD, MINAP og HES. Studieprotokollen blev evalueret og godkendt af den uafhængige videnskabelige rådgivende komité (ISAC) under Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) (ISAC-protokol nr. 07-008 og 10-106). Studiet blev registreret på clinicaltrials.gov (registrering nr. TBC).

Forklaringsfaktorer overvejet Indledningsvis vil vi overveje en lang række risikofaktorer og biomarkører, der har været impliceret i koronararteriesyndromer og er bredt tilgængelige på/omkring tidspunktet for en klinisk gennemgang, inklusive Framingham ("standard") risikofaktorer (alder, rygestatus, blodtryk, kolesterol og diabetes). Fordi risikofaktorer typisk ikke måles samtidigt, men over et par dage omkring diagnosetidspunktet vil vi definere regler for at vælge 'baseline' målinger og håndtere konflikter i overlappende værdier mellem GPRD og MINAP (hvor disse opstår).

Vores udvalg vil blive trukket fra:

1. demografi, herunder alder ved diagnose, etnicitet og indekset for multiple deprivation (IMD)
2. livsstil, herunder rygning og alkoholforbrug
3. blodtryksrelateret, herunder SBP, DBP, ordination af antihypertensiva, diagnosticeret hypertension, pulsfrekvens og pulstryk
4. lipider-relateret, herunder total kolesterol, HDL, triglycerider og ordination af statiner
5. diabetesrelateret, herunder diagnosticering af type I eller II diabetes, diabetesmedicin, fastende plasmaglukose, Hb1Ac og BMI
6. biomarkører, herunder kreatinin og hæmoglobin
7. Sekundær forebyggende medicin (aspirin, clopidogrel, betablokkere, ACE-hæmmere og betablokkere)
8. Tidligere interventioner (PCI og CABG)
9. CVD sværhedsgrad, herunder angiografiske fund (normal/unormal venstre ventrikelfunktion), CV-eksisterende tilstande (slagtilfælde, perifer arteriesygdom) tidligere MI og konsultationsfrekvens (inden for det sidste år)
10. Ikke-CV-komorbiditeter, hovedkapitler inkluderet i Charlson-indekset
11. For ACS-patienter vil vi også overveje information specifikt registreret i MINAP i forhold til hospitalsepisoden (akut puls, akut SBP og DBP og beta-troponin).

Behandling af manglende værdier

Hvor det er muligt, vil gentagne målinger blive brugt til at erstatte manglende data i basislinjeposten. Tilgangen vil være baseret på et sæt regler for overførsel af målinger mellem forskellige konsultationer og afstemning af målinger fra forskellige kilder, som vi vil udvikle til CALIBER-projektet.

De resterende manglende værdier vil blive erstattet med forudsagte værdier under multiple imputation-rammerne, som implementeret i R-pakken 'mus' (version 2). Denne version af 'mus' kan håndtere både manglende tilfældige (MAR) og manglende ikke tilfældige (MNAR) mønstre.

For at identificere egnede modeller til imputering af hver variabel vil vi tage følgende tilgang:

• beregne korrelationsmatricen for at vælge stærke forudsigere for de manglende data i hver variabel
• vurdere manglende datamønstre, andel og kovariatfordelinger
• identificere styrken af ​​association med resultat af interesse (tilpasning af en Cox-model med alle variabler)
• identificere en passende imputationsmodel og forenkle den, hvor det er muligt (men medtag altid standardrisikofaktorer og andre prædiktorer, som vi forventer at inkludere i den prognostiske model baseret på deres kliniske betydning)
• beslutte den rækkefølge, som variablerne vil blive imputeret i (f.eks. i rækkefølgen af ​​faldende mangler, korrelation og/eller forudsigelsesevne).

Alle vores imputationsmodeller vil inkludere resultatet af interesse (CHD-død eller ikke-dødelig MI) som tidligere beskrevet 10.

Imputation vil indgå i variabel udvælgelse og modelestimering som beskrevet senere.

Variabelt udvalg

Vi vil vælge vores endelige model baseret på en kombination af tilgange, herunder statistisk ydeevne og klinisk gennemførlighed. Vores mål er at nå frem til en generaliserbar, effektivt estimerbar model, der på samme tid er følsom nok til at fange meget af heterogeniteten i målpopulationen.

Vi vil vurdere den statistiske præstation i CoxPH-modeller med de(t) resultater af interesse. Køn vil blive inkluderet som en justeret eller stratificerende variabel afhængigt af, om antagelsen om proportional fare (PH) er opfyldt eller ej.

Det er muligt, at patienter fra forskellige praksisser er forskellige i deres underliggende risiko (f. på grund af regionale variationer i case-mix). Derfor vil vi teste PH-antagelsen med hensyn til kønsspecifikke baseline-farer ved praktiserende læger i dataene. Hvis PH-antagelsen overtrædes, vil vi estimere Cox-modeller inden for hver praksis og kombinere koefficienter ved tilfældig effektmetaanalyse. Hvis PH-antagelsen er opfyldt, vil vi antage den samme baseline-fare på tværs af praksis og angive de grupperede patienter (i samme praktiserende læge) i modellen for at estimere robuste varianser.

Vi vil vælge tidsskalaen for Cox-modellerne baseret på en foreløbig analyse, der undersøger to alternativer, alder-at-risk eller tid til begivenhed/censur. Vores valg vil i høj grad være baseret på aldersspredningen af ​​diagnoser og tilfælde i kohorten, og hvilken tidsskala der er mere tilbøjelig til at have færre PH-overtrædelser.

I trin 1 vil vi undersøge univariate associationer mellem hver kandidatprædiktor og det primære endepunkt med hensyn til styrken og formen af ​​associationen og evaluere plausible interaktioner med alder, tid og køn. Hvor formen afviger væsentligt fra linearitet, vil vi overveje mere fleksibel modellering, såsom at bruge begrænsede kubiske splines. Proportionale farer vil blive vurderet ved at undersøge Schoenfield-rester. Variabler med lav statistisk signifikans vil ikke blive overvejet yderligere, medmindre der er stærke kliniske årsager.

I trin 2 vil vi følge en datadrevet tilgang til at identificere vigtige variabler blandt dem, der er tilbageholdt fra trin 1 i en multivariat kontekst. Til dette vil vi bruge trinvis regression, som implementeret i fastbw-funktionen i 'rms' R-pakken (ref), hvilket tvinger standardrisikofaktorerne ind i alle kandidatmodeller. Vi vil anvende algoritmen separat for hvert panel af kandidatprædiktorer, f.eks. blodtryksvariabler, CVD sværhedsgrad osv. for at sikre, at mindst 1 prædiktor fra hver gruppe er repræsenteret i den endelige model. Som en generel regel vil p>0,1 og mangel på stærk association i den univariate indstilling blive betragtet som bevis for udelukkelse.

Ovenstående trin vil blive kombineret med multiple imputation, som tidligere anbefalet11, ved at anvende en effektiv og upartisk tilgang blandt de foreslåede muligheder for det aktuelle problem. Den endelige udvælgelse vil være baseret på vurdering af flere kandidatmodeller med lignende statistisk ydeevne ved hjælp af andre kriterier, såsom andelen af ​​ikke-imputerede data, målepålidelighed, klinisk gennemførlighed og klinikeres rådgivning.

Når variabler, der skal inkluderes i modellen, er blevet udvalgt, opdaterer vi imputationsmodeller (hvor det er nødvendigt) for at inkludere disse variable. Hvis du ikke gør det, kan det føre til, at associationer bliver null12.

Skøn

Estimering af koefficienter og risici skal inkorporere tre typer usikkerhed:

• Usikkerhed på grund af imputering af manglende data (behandlet ved at inkorporere variation mellem imputation)
• Usikkerhed i estimering af modelparametre (behandlet ved krydsvalidering)
• Følsomhed over for dataeksempel (behandles ved at bootstrapping af dataene)

For at udføre 10 gange krydsvalidering vil dataene blive tilfældigt opdelt i 10 undergrupper. Risikoen for individer i undergruppe q vil blive estimeret ved at tilpasse Cox-modellen til alle undergrupper undtagen undergruppe q. Gentagelse af dette for hver undergruppe q=1,..,10 giver forudsagte risici for alle individer. Som en følsomhedsanalyse vil vi gentage krydsvalideringsproceduren opdelt efter praktiserende læge i stedet for tilfældigt på tværs af alle praksisser.

Estimat vil forløbe som følger:

1. Alle prædiktorer, der er udvalgt til at være i den endelige model, og som har manglende data, vil blive imputeret baseret på imputationsmodellerne valgt i tidligere trin.
2. CoxPH-modeller vil blive udstyret (med krydsvalidering) til endepunktet af interesse, der behandler ikke-CHD-dødsfald som censurerede observationer.
3. CoxPH-modeller vil blive udstyret (med krydsvalidering) til ikke-CHD-behandling af MI og fatal CHD som censurerede observationer.
4. Risici vil blive estimeret for hver enkelt justering for ikke-CHD-dødelighed baseret på de årsagsspecifikke Cox-modeller og formlen beskrevet af Kalbfleisch & Prentice13.
5. Standardfejl opnås ved at gentage trin 2 til 4 på et passende antal (200) bootstrap-prøver.
6. Proceduren vil blive gentaget fra trin 1 i yderligere 4 imputationsrunder for at opnå variansen mellem imputation.

7. Estimater vil blive kombineret ved hjælp af Rubins regler. Evaluering De fleste standardmetoder til modelevaluering antager absolutte risici (ikke justeret for konkurrerende risici). Fordi vi har at gøre med kumulative forekomster (dvs. risici justeret for ikke-CVD-dødelighed), vil vi ændre evalueringsmetoder i overensstemmelse hermed.

   • Kalibrering vil blive kontrolleret ved at gruppere forudsigelser i deciler og beregne den gennemsnitlige risiko inden for hver decil i forhold til den konkurrerende risikojusterede Kaplan-Meier (dvs. kumulativ forekomst) for den pågældende risikogruppe.
   • Diskrimination vil blive kontrolleret overordnet og på en aldersspecifik måde ved hjælp af en formulering af C-indekset, der gør det muligt at justere for konkurrerende risici14.

Endelig vil vi sammenligne ydeevne (hvor det er muligt) med andre offentliggjorte risikoalgoritmer, såsom GRACE15 og REACH3, der refererer til lignende startpopulationer og -resultater. For at gøre dette vil vi tilpasse modeller ved hjælp af sættet af kovariater inkluderet i de offentliggjorte algoritmer og sammenligne dem med vores foreslåede nye model. Fordi der endnu ikke eksisterer nogen klinisk meningsfulde risikotærskler for sekundær CHD-forebyggelse, vil vi bruge målinger, der ikke kræver risikostratificering. Mulige eksempler er den kontinuerlige NRI16 og Brier-score.

Statistisk software og version

R version 13.1 med passende tilføjelsespakker.