Prognosemodelle für Menschen mit stabiler koronarer Herzkrankheit

Ziele

1. Verwendung routinemäßig erhobener Daten aus der Primärversorgung und dem klinischen Audit (MINAP) für Patienten in England zur Entwicklung und Validierung von Prognosemodellen für Menschen mit stabiler koronarer Herzkrankheit.
2. Identifizierung wichtiger Prognosefaktoren für das Fortschreiten eines Herzinfarkts oder einer tödlichen koronaren Herzkrankheit und Vergleich ihrer Stärke zwischen klinisch wichtigen Untergruppen.
3. Abschätzung der Risikoverteilung auf bestimmte Zeithorizonte insgesamt und innerhalb klinisch wichtiger Untergruppen.
4. Aus dem Modell abgeleitete Schätzungen zu verwenden, um nachfolgende Entscheidungsmodelle zu informieren, z. B. in Bezug auf Auswahl von Patienten für CABG oder Zweitlinien-Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Clopidogrel).

Das Ergebnis von primärem Interesse ist eine tödliche KHK und ein nicht tödlicher Herzinfarkt. Als sekundäres Ergebnis werden wir die Gesamtmortalität modellieren. Die Inzidenz dieser Endpunkte wird über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren geschätzt, abhängig von der Qualität und Verfügbarkeit der Nachsorge in der Kohorte. Wir können die Analyse vorsichtig auf andere Endpunkte ausweiten, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Endpunkte, die den symptomatischen Status widerspiegeln (z. B. Nitratverbrauch).

Wir planen, die Berichtsrichtlinien zu befolgen, die in der kommenden Arbeit unter der Leitung von Atman und Moons festgelegt sind.

Daten und Methoden

Datenquellen

Die Informationen werden aus der CALIBRE-Studie (Cardiovaskuläre Krankheitsforschung unter Verwendung verknüpfter maßgeschneiderter Studien und elektronischer Aufzeichnungen) extrahiert. CALIBRE ist eine Sammlung öffentlicher Gesundheitsdatenrepositorys, die das nationale Myokardinfarktregister mit der umfangreichen Längsschnittaufzeichnung der Primärversorgung, Datenquellen der Sekundärversorgung und hoch phänotypisierten Kohorten im UCL-Genetik-Konsortium verknüpft. Derzeit besteht der CALIBRE-Datensatz aus der Verknüpfung mehrerer Datensätze:

• Forschungsdatenbank für Allgemeinmedizin (GPRD)7
• Nationales Auditprojekt für Myokardischämie (MINAP)8
• Krankenhausepisodenstatistik (HES)9
• Sterblichkeitsdaten vom Office for National Statistics (ONS)

Einstellung und Untersuchung der Bevölkerung

Förderfähige Allgemeinarztpraxen wurden als Praxen definiert, die Standards für ein akzeptables Maß an Datenaufzeichnung erfüllen (d. h. Audits zeigten, dass „mindestens 95 % der relevanten Patientenkontakte aufgezeichnet werden und die Daten den Qualitätsstandards für die epidemiologische Forschung entsprechen“7) und haben der Verknüpfung mit HES und MINAP zugestimmt (ca. 200 Praxen).

Um Zwischenfälle zu definieren, schließen wir Patienten aus, die im Jahr vor dem Datum ihrer CAD-Diagnose nicht beobachtet wurden. In den häufigsten Fällen werden wir diese Bedingung entfernen.

Unsere Ausgangspopulation besteht aus Patienten ab 18 Jahren, bei denen eine koronare Herzkrankheit diagnostiziert wurde. Dazu zählen:

1. Patienten, bei denen eine stabile Angina pectoris diagnostiziert wurde
2. Patienten mit ACS (STEMI, NSTEMI und instabile Angina pectoris), die > 4 Wochen überlebt haben. Patienten mit einer CAD-Diagnose, die während der Nachuntersuchung eine Revaskularisierung erhielten, werden nach dem Eingriff in die Kohorte aufgenommen (bei einer Überlebenszeit nach dem Eingriff > 4 Wochen).

Wir werden vorsichtig breitere und spezifischere Startpunktpopulationen definieren, um die Informationsmenge und den Informationsreichtum in den CALIBRE-Daten voll auszuschöpfen. Daher werden wir unsere Analyse auf vorherrschende CAD-Fälle und auf Vorfallkohorten mit einem der vier CAD-Subtypen (stabile Angina pectoris, instabile Angina pectoris, STEMI und NSTEMI) ausweiten.

Als Studienbeginn wird der 1. Januar 2000 festgelegt, um nur solche Patienten einzubeziehen, für die potenziell ursachenspezifische Mortalitätsdaten verfügbar sind (erstmals verlinkt 1. Januar 2001). Der Studienzeitraum endet am 20. Oktober 2009, dem letzten Datum der Verknüpfung mit ONS-Mortalitätsdaten.

Für jeden Patienten legen wir das richtige Zensurdatum fest, das das früheste der folgenden Daten sein wird: Datum der Entwicklung des interessierenden Ergebnisses, Ende des Studienzeitraums (20. Oktober 2009), Datum des nicht koronaren Todes, Datum des Austritts die Praxis oder das Datum der letzten Erhebung der Praxisdaten.

Ethik

Die Studie verwendet anonymisierte Datensätze von GPRD, MINAP und HES. Das Studienprotokoll wurde vom Independent Scientific Advisory Committee (ISAC) der Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) bewertet und genehmigt (ISAC-Protokoll Nr. 07-008 und 10-106). Die Studie wurde unter Clinicaltrials.gov registriert (Registrierungsnummer wird noch bekannt gegeben).

Berücksichtigte erklärende Faktoren Zunächst werden wir eine breite Palette von Risikofaktoren und Biomarkern berücksichtigen, die mit Koronararteriensyndromen in Zusammenhang stehen und zum Zeitpunkt einer klinischen Überprüfung allgemein verfügbar sind, einschließlich Framingham-Risikofaktoren („Standard“) (Alter, Raucherstatus, Blutdruck, Cholesterin und Diabetes). Da Risikofaktoren normalerweise nicht gleichzeitig, sondern über einige Tage hinweg rund um den Zeitpunkt der Diagnose gemessen werden, werden wir Regeln definieren, um „Basismessungen“ auszuwählen und Konflikte bei überlappenden Werten zwischen GPRD und MINAP (sofern diese auftreten) zu behandeln.

Unsere Auswahl wird getroffen aus:

1. demografisch, einschließlich Alter bei Diagnose, ethnischer Zugehörigkeit und Index der multiplen Deprivation (IMD)
2. Lebensstil, einschließlich Rauchen und Alkoholkonsum
3. Blutdruckbezogene Daten, einschließlich SBP, DBP, Verschreibung von Antihypertensiva, diagnostizierter Bluthochdruck, Pulsfrequenz und Pulsdruck
4. Lipide im Zusammenhang, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL, Triglyceride und Verschreibung von Statinen
5. Diabetes-bedingt, einschließlich der Diagnose von Typ-I- oder II-Diabetes, Diabetes-Medikamenten, Nüchtern-Plasmaglukose, Hb1Ac und BMI
6. Biomarker, einschließlich Kreatinin und Hämoglobin
7. Medikamente zur Sekundärprävention (Aspirin, Clopidogrel, Betablocker, ACE-Hemmer und Betablocker)
8. Frühere Eingriffe (PCI und CABG)
9. Schweregrad der Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich angiographischer Befunde (normale/abnormale Funktion des linken Ventrikels), Begleiterkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit), früherer Myokardinfarkt und Konsultationshäufigkeit (innerhalb des letzten Jahres)
10. Nicht-CV-Komorbiditäten, wichtige Kapitel im Charlson-Index enthalten
11. Bei ACS-Patienten berücksichtigen wir auch speziell in MINAP erfasste Informationen im Zusammenhang mit der Krankenhausepisode (akute Pulsfrequenz, akuter SBP und DBP sowie Beta-Troponin).

Behandlung fehlender Werte

Wenn möglich, werden wiederholte Messungen verwendet, um fehlende Daten im Basisdatensatz zu ersetzen. Der Ansatz basiert auf einer Reihe von Regeln zur Übertragung von Messungen zwischen verschiedenen Konsultationen und zum Abgleich von Messungen aus verschiedenen Quellen, die wir für das CALIBER-Projekt entwickeln werden.

Die verbleibenden fehlenden Werte werden durch vorhergesagte Werte im Rahmen des Multiple-Imputation-Frameworks ersetzt, wie es im R-Paket „Mäuse“ (Version 2) implementiert ist. Diese Version von „Mäusen“ kann sowohl Missing-at-Random-Muster (MAR) als auch Missing-Not-At-Random-Muster (MNAR) verarbeiten.

Um geeignete Modelle für die Imputation jeder Variablen zu identifizieren, verfolgen wir den folgenden Ansatz:

• Berechnen Sie die Korrelationsmatrix, um starke Prädiktoren für die fehlenden Daten in jeder Variablen auszuwählen
• Bewerten Sie fehlende Datenmuster, Anteile und Kovariatenverteilungen
• Identifizieren Sie die Stärke der Assoziation mit dem interessierenden Ergebnis (Anpassung eines Cox-Modells mit allen Variablen).
• Identifizieren Sie ein geeignetes Imputationsmodell und vereinfachen Sie es, wenn möglich (beziehen Sie jedoch immer Standardrisikofaktoren und alle anderen Prädiktoren ein, die wir aufgrund ihrer klinischen Bedeutung voraussichtlich in das Prognosemodell einbeziehen).
• Legen Sie die Reihenfolge fest, in der die Variablen imputiert werden sollen (z. B. in der Reihenfolge abnehmender fehlender Fehler, Korrelation und/oder Vorhersagekraft).

Alle unsere Imputationsmodelle umfassen das interessierende Ergebnis (KHK-Tod oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt), wie zuvor beschrieben 10.

Die Imputation wird Teil der Variablenauswahl und Modellschätzung sein, wie später beschrieben.

Variablenauswahl

Wir werden unser endgültiges Modell auf der Grundlage einer Kombination von Ansätzen einschließlich statistischer Leistung und klinischer Machbarkeit auswählen. Unser Ziel ist es, zu einem verallgemeinerbaren, effizient schätzbaren Modell zu gelangen, das gleichzeitig empfindlich genug ist, um einen Großteil der Heterogenität in der Zielpopulation zu erfassen.

Wir werden die statistische Leistung in CoxPH-Modellen anhand der interessierenden Ergebnisse bewerten. Das Geschlecht wird als angepasste oder stratifizierende Variable einbezogen, je nachdem, ob die Annahme der proportionalen Gefahren (PH) erfüllt ist oder nicht.

Es ist möglich, dass sich Patienten aus verschiedenen Praxen hinsichtlich ihres zugrunde liegenden Risikos unterscheiden (z. B. aufgrund regionaler Unterschiede im Fallmix). Daher werden wir die PH-Annahme im Hinblick auf geschlechtsspezifische Grundgefahren der Hausarztpraxen in den Daten testen. Wenn die PH-Annahme verletzt wird, schätzen wir Cox-Modelle innerhalb jeder Praxis und kombinieren Koeffizienten durch Metaanalyse mit zufälligen Effekten. Wenn die PH-Annahme erfüllt ist, gehen wir von der gleichen Grundgefahr in allen Praxen aus und geben die geclusterten Patienten (in derselben Hausarztpraxis) im Modell an, um robuste Varianzen abzuschätzen.

Wir werden den Zeitrahmen für die Cox-Modelle auf der Grundlage einer vorläufigen Analyse auswählen, die zwei Alternativen untersucht: Risikoalter oder Zeit bis zum Ereignis/Zensur. Unsere Wahl wird weitgehend auf der Altersverteilung der Diagnosen und Fälle in der Kohorte basieren und darauf, welcher Zeitraum mit größerer Wahrscheinlichkeit zu weniger PH-Verstößen führt.

In Schritt 1 werden wir univariate Assoziationen zwischen jedem möglichen Prädiktor und dem primären Endpunkt hinsichtlich der Stärke und Form der Assoziation untersuchen und plausible Wechselwirkungen mit Alter, Zeit und Geschlecht bewerten. Wenn die Form erheblich von der Linearität abweicht, werden wir eine flexiblere Modellierung in Betracht ziehen, beispielsweise die Verwendung von Splines mit eingeschränkter Kubik. Proportionale Gefahren werden durch Untersuchung der Schoenfield-Residuen beurteilt. Variablen mit geringer statistischer Signifikanz werden nicht weiter berücksichtigt, es sei denn, es liegen starke klinische Gründe vor.

In Schritt 2 werden wir einen datengesteuerten Ansatz verfolgen, um wichtige Variablen unter den aus Schritt 1 in einem multivariaten Kontext erhaltenen Variablen zu identifizieren. Hierzu verwenden wir die schrittweise Regression, wie sie in der Funktion fastbw im R-Paket „rms“ (ref) implementiert ist, und erzwingen in allen Kandidatenmodellen die Standardrisikofaktoren. Wir werden den Algorithmus für jedes Panel von Kandidaten-Prädiktoren separat anwenden, z. Blutdruckvariablen, CVD-Schweregrad usw., um sicherzustellen, dass mindestens ein Prädiktor aus jeder Gruppe im endgültigen Modell vertreten ist. Als allgemeine Regel gelten p>0,1 und das Fehlen einer starken Assoziation im univariaten Umfeld als Beweis für einen Ausschluss.

Die oben genannten Schritte werden, wie zuvor empfohlen11, mit einer Mehrfachimputation gekoppelt, wobei ein effizienter und unvoreingenommener Ansatz unter den für das vorliegende Problem vorgeschlagenen Optionen verwendet wird. Die endgültige Auswahl basiert auf der Bewertung mehrerer Kandidatenmodelle mit ähnlicher statistischer Leistung anhand anderer Kriterien wie dem Anteil nicht unterstellter Daten, der Messzuverlässigkeit, der klinischen Durchführbarkeit und der Beratung durch Ärzte.

Sobald die in das Modell einzubeziehenden Variablen ausgewählt wurden, werden wir die Imputationsmodelle (sofern erforderlich) aktualisieren, um diese Variablen einzubeziehen. Andernfalls könnten die Assoziationen auf null12 verzerrt werden.

Einschätzung

Bei der Schätzung von Koeffizienten und Risiken müssen drei Arten von Unsicherheit berücksichtigt werden:

• Unsicherheit aufgrund der Imputation fehlender Daten (behandelt durch Einbeziehung der Variation zwischen den Imputationen)
• Unsicherheit bei der Schätzung von Modellparametern (behandelt durch Kreuzvalidierung)
• Empfindlichkeit gegenüber Datenstichproben (behandelt durch Bootstrapping der Daten)

Um eine 10-fache Kreuzvalidierung durchzuführen, werden die Daten zufällig in 10 Untergruppen aufgeteilt. Die Risiken für Personen in Untergruppe q werden geschätzt, indem das Cox-Modell an alle Untergruppen außer Untergruppe q angepasst wird. Wiederholt man dies für jede Untergruppe q=1,..,10, erhält man vorhergesagte Risiken für alle Personen. Als Sensitivitätsanalyse werden wir das Kreuzvalidierungsverfahren wiederholen und nach Hausarztpraxen aufteilen, anstatt es nach dem Zufallsprinzip über alle Praxen hinweg aufzuteilen.

Die Schätzung wird wie folgt ablaufen:

1. Alle für das endgültige Modell ausgewählten Prädiktoren, bei denen Daten fehlen, werden auf der Grundlage der in früheren Schritten ausgewählten Imputationsmodelle imputiert.
2. CoxPH-Modelle werden für den interessierenden Endpunkt angepasst (mit Kreuzvalidierung), wobei Todesfälle ohne KHK als zensierte Beobachtungen behandelt werden.
3. CoxPH-Modelle werden (mit Kreuzvalidierung) für Nicht-KHK angepasst, wobei MI und tödliche KHK als zensierte Beobachtungen behandelt werden.
4. Die Risiken werden für jeden Einzelnen unter Berücksichtigung der Nicht-KHK-Mortalität auf der Grundlage der ursachenspezifischen Cox-Modelle und der von Kalbfleisch & Prentice13 beschriebenen Formel geschätzt.
5. Standardfehler werden durch Wiederholen der Schritte 2 bis 4 für eine geeignete Anzahl (200) Bootstrap-Proben ermittelt.
6. Das Verfahren wird ab Schritt 1 für weitere 4 Imputationsrunden wiederholt, um die Varianz zwischen den Imputationen zu ermitteln.

7. Schätzungen werden mithilfe der Rubin-Regeln kombiniert. Bewertung Die meisten Standardmethoden zur Modellbewertung gehen von absoluten Risiken aus (nicht angepasst an konkurrierende Risiken). Da wir es mit kumulativen Inzidenzen zu tun haben (d. h. (Risiken angepasst an Nicht-CVD-Mortalität) werden wir die Bewertungsansätze entsprechend anpassen.

   • Die Kalibrierung wird überprüft, indem Vorhersagen in Dezile gruppiert werden und das mittlere Risiko innerhalb jedes Dezils im Vergleich zum konkurrierenden risikobereinigten Kaplan-Meier (d. h. kumulative Inzidenz) für diese Risikogruppe.
   • Die Diskriminierung wird insgesamt und altersspezifisch anhand einer Formulierung des C-Index überprüft, die eine Anpassung an konkurrierende Risiken ermöglicht14.

Abschließend vergleichen wir die Leistung (sofern möglich) mit anderen veröffentlichten Risikoalgorithmen wie GRACE15 und REACH3, die sich auf ähnliche Ausgangspopulationen und Ergebnisse beziehen. Zu diesem Zweck passen wir Modelle mithilfe der in den veröffentlichten Algorithmen enthaltenen Kovariaten an und vergleichen sie mit unserem vorgeschlagenen neuen Modell. Da für die sekundäre KHK-Prävention noch keine klinisch bedeutsamen Risikoschwellen existieren, werden wir Metriken verwenden, die keine Risikostratifizierung erfordern. Mögliche Beispiele sind der kontinuierliche NRI16 und der Brier-Score.

Statistiksoftware und Version

R-Version 13.1 mit entsprechenden Zusatzpaketen.