안정형 관상동맥질환 환자의 예후 모델

목표

1. 안정적인 CAD 환자를 위한 예후 모델을 개발하고 검증하기 위해 영국 환자에 대해 일상적으로 수집된 1차 진료 및 임상 감사(MINAP) 데이터를 사용합니다.
2. MI 또는 치명적인 CHD로의 진행에 대한 주요 예후 인자를 식별하고 임상적으로 중요한 하위 그룹 간의 강도를 비교합니다.
3. 전체 및 임상적으로 중요한 하위 그룹 내에서 특정 시간 범위에 대한 위험 분포를 추정합니다.
4. 예를 들어 다음과 관련된 후속 결정 모델을 알리기 위해 모델에서 파생된 추정치를 사용합니다. CABG 또는 2차 항혈소판제(예: 클로피도그렐).

1차 관심의 결과는 치명적 CHD 및 비치명적 MI입니다. 2차 결과로서 우리는 모든 원인으로 인한 사망을 모델링할 것입니다. 이러한 종점에 대한 발생률은 코호트에서 후속 조치의 품질 및 가용성에 따라 최대 5년 동안 추정됩니다. CVD 및 증상 상태를 반영하는 평가변수(예: 질산염 사용).

우리는 Atman과 Moons가 주도하는 향후 작업에 명시된 보고 지침을 따를 계획입니다.

데이터 및 방법

데이터 소스

정보는 CALIBER(연결된 맞춤형 연구 및 전자 기록을 사용한 심혈관 질환 연구) 연구에서 추출됩니다. CALIBER는 국가 심근경색 등록부를 풍부한 종적 1차 진료 기록, 2차 진료 데이터 소스 및 UCL 유전학 컨소시엄의 고도로 표현형화된 코호트에 연결하는 공중 보건 데이터 저장소 모음입니다. 현재 CALIBER 데이터셋은 여러 데이터셋이 연결되어 구성되어 있습니다.

• 일반 진료 연구 데이터베이스(GPRD)7
• 심근 허혈 국가 감사 프로젝트(MINAP)8
• 병원 에피소드 통계(HES)9
• 통계청(ONS)의 사망률 데이터

인구 설정 및 연구

적격 일반 관행은 허용 가능한 수준의 데이터 기록에 대한 표준을 충족하는 관행으로 정의되었습니다(즉, 감사는 "관련 환자 접촉의 95% 이상이 기록되고 데이터가 역학 연구를 위한 품질 기준을 충족"7)하고 HES 및 MINAP(약 200개 사례)와의 연결에 동의했음을 입증했습니다.

사고 사례를 정의하기 위해 CAD 진단 날짜 이전 1년 동안 관찰되지 않은 환자를 제외합니다. 일반적인 사례의 경우 이 조건을 제거합니다.

우리의 출발점 모집단은 CAD 진단을 받은 18세 이상의 환자로 정의되며, 여기에는 다음이 포함됩니다.

1. 안정형 협심증으로 진단받은 환자
2. 4주 이상 생존한 ACS(STEMI, NSTEMI 및 불안정 협심증) 환자. 후속 조치 동안 혈관재생술을 받은 CAD 진단을 받은 환자는 시술 후 코호트에 들어갈 것입니다(시술 후 생존 >4주).

우리는 CALIBER 데이터의 정보 양과 풍부함을 충분히 활용하기 위해 보다 광범위하고 구체적인 시작점 모집단을 신중하게 정의할 것입니다. 따라서 우리는 분석을 널리 퍼진 CAD 사례와 4가지 CAD 하위 유형(안정형 협심증, 불안정형 협심증, STEMI 및 NSTEMI) 중 하나가 있는 사건 코호트로 확장할 것입니다.

연구 시작일은 2000년 1월 1일로 정의되어 원인별 사망 데이터가 잠재적으로 이용 가능한 환자만 포함합니다(처음 연결된 2001년 1월 1일). 연구 기간은 ONS 사망률 데이터와의 마지막 연결 날짜인 2009년 10월 20일에 종료됩니다.

각 환자에 대해 올바른 검열 날짜를 결정할 것입니다. 이 날짜는 다음 날짜 중 가장 빠른 날짜입니다: 관심 결과 개발 날짜, 연구 기간 종료(2009년 10월 20일), 비관상 사망 날짜, 떠나는 날짜 실습 또는 마지막 실습 데이터 수집 날짜.

윤리학

이 연구는 GPRD, MINAP 및 HES의 익명 데이터 세트를 사용합니다. 연구 프로토콜은 MHRA(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency)의 ISAC(Independent Scientific Advisory Committee)에서 평가하고 승인했습니다(ISAC 프로토콜 번호 07-008 및 10-106). 이 연구는 clinicaltrials.gov에 등록되었습니다. (등록 미정).

고려되는 설명 요소 초기에 우리는 관상동맥 증후군에 연루되어 있고 Framingham("표준") 위험 요소(연령, 흡연 상태, 혈압, 콜레스테롤 및 당뇨병). 일반적으로 위험 요소는 동시에 측정되지 않지만 진단 시 며칠 동안 '기준선' 측정을 선택하고 GPRD와 MINAP(이러한 값이 발생하는 경우) 사이의 중복 값에서 충돌을 처리하는 규칙을 정의하기 때문입니다.

우리의 선택은 다음에서 이루어집니다.

1. 진단 연령, 민족 및 다중 박탈 지수(IMD)를 포함한 인구 통계
2. 흡연과 음주를 포함한 라이프 스타일
3. SBP, DBP, 항 고혈압제 처방, 고혈압 진단, 맥박수 및 맥압을 포함한 혈압 관련
4. 총 콜레스테롤, HDL, 트리글리세리드 및 스타틴 처방을 포함한 지질 관련
5. I형 또는 II형 당뇨병 진단, 당뇨병 약물, 공복 혈장 포도당, Hb1Ac 및 BMI를 포함한 당뇨병 관련
6. 크레아티닌 및 헤모글로빈을 포함한 바이오마커
7. 2차 예방 약물(아스피린, 클로피도그렐, 베타 차단제, ACE 억제제 및 베타 차단제)
8. 이전 개입(PCI 및 CABG)
9. 혈관 조영 소견(좌심실 기능 정상/비정상), CV 동반 질환(뇌졸중, 말초 동맥 질환)을 포함한 CVD 중증도, 이전 MI 및 상담 빈도(지난 1년 이내)
10. 비 CV 동반 질환, Charlson 지수에 포함된 주요 챕터
11. ACS 환자의 경우 병원 에피소드(급성 맥박수, 급성 SBP 및 DBP, 베타-트로포닌)와 관련하여 MINAP에 구체적으로 기록된 정보도 고려할 것입니다.

누락된 값 처리

가능한 경우 반복 측정을 사용하여 기본 기록에서 누락된 데이터를 대체합니다. 이 접근법은 CALIBER 프로젝트를 위해 개발할 서로 다른 소스의 측정을 조정하고 서로 다른 협의 간에 측정을 전송하기 위한 일련의 규칙을 기반으로 합니다.

나머지 누락된 값은 R 패키지 '마우스'(버전 2)에서 구현된 다중 대치 프레임워크에서 예측된 값으로 대체됩니다. 이 'mice' 버전은 MAR(missing at random) 패턴과 MNAR(missing not at random) 패턴을 모두 처리할 수 있습니다.

각 변수를 대치하는 데 적합한 모델을 식별하기 위해 다음 접근 방식을 취합니다.

• 상관관계 매트릭스를 계산하여 각 변수에서 누락된 데이터에 대한 강력한 예측자를 선택합니다.
• 누락된 데이터 패턴, 비율 및 공변량 분포 평가
• 관심 있는 결과와의 연관성 강도 식별(Cox 모델을 모든 변수에 맞추기)
• 적절한 전가 모델을 식별하고 가능한 경우 단순화합니다(그러나 임상적 중요성에 따라 예후 모델에 포함할 것으로 예상되는 표준 위험 요소 및 기타 예측 변수를 항상 포함합니다).
• 변수가 귀속되는 순서를 결정합니다(예: 누락, 상관관계 및/또는 예측력이 감소하는 순서).

우리의 모든 전가 모델에는 이전에 설명한 10과 같이 관심 결과(CHD 사망 또는 비치명적 MI)가 포함됩니다.

대체는 나중에 설명하는 변수 선택 및 모델 추정의 일부를 구성합니다.

변수 선택

통계적 성능 및 임상 타당성을 포함한 접근 방식의 조합을 기반으로 최종 모델을 선택할 것입니다. 우리의 목표는 일반화 가능하고 효율적으로 추정 가능한 모델에 도달하는 것입니다. 동시에 대상 모집단의 많은 이질성을 포착할 수 있을 만큼 충분히 민감합니다.

우리는 관심 있는 결과로 CoxPH 모델의 통계적 성능을 평가할 것입니다. 성별은 비례 위험(PH) 가정이 충족되는지 여부에 따라 조정 또는 계층화 변수로 포함됩니다.

서로 다른 관행의 환자가 근본적인 위험이 다를 수 있습니다(예: 케이스 믹스의 지역적 차이로 인해). 따라서 우리는 데이터에서 GP 관행의 성별별 기본 위험과 관련하여 PH 가정을 테스트할 것입니다. PH 가정이 위반되면 각 진료 내에서 Cox 모델을 추정하고 무작위 효과 메타 분석으로 계수를 결합합니다. PH 가정이 충족되면 진료 전반에 걸쳐 동일한 기준선 위험을 가정하고 강력한 분산을 추정하기 위해 모델에서 군집된 환자(동일한 GP 진료에서)를 표시합니다.

위험 연령 또는 이벤트/검열 시간의 두 가지 대안을 탐색하는 예비 분석을 기반으로 Cox 모델의 시간 척도를 선택합니다. 우리의 선택은 주로 코호트의 진단 및 사례의 연령 확산과 PH 위반이 더 적은 시간 척도에 따라 결정됩니다.

1단계에서는 연관성의 강도와 모양 측면에서 각 후보 예측자와 기본 끝점 간의 단변량 연관성을 탐색하고 연령, 시간 및 성별과의 그럴듯한 상호 작용을 평가합니다. 모양이 선형성과 크게 다른 경우 제한된 입방체 스플라인을 사용하는 것과 같이 보다 유연한 모델링을 고려할 것입니다. Schoenfield 잔차를 조사하여 비례 위험을 평가합니다. 통계적 유의성이 낮은 변수는 강력한 임상적 이유가 없는 한 더 이상 고려되지 않습니다.

2단계에서는 다변량 컨텍스트에서 1단계에서 유지된 변수 중에서 중요한 변수를 식별하기 위해 데이터 중심 접근 방식을 따를 것입니다. 이를 위해 'rms' R 패키지(ref)의 fastbw 함수에 구현된 단계적 회귀를 사용하여 모든 후보 모델에 표준 위험 요소를 적용합니다. 후보 예측 변수의 각 패널에 대해 개별적으로 알고리즘을 적용합니다. 혈압 변수, CVD 심각도 등 각 그룹에서 최소 1개의 예측 변수가 최종 모델에 표시되도록 합니다. 일반적으로 p>0.1이고 단변량 환경에서 강력한 연관성이 없는 경우 제외의 증거로 간주됩니다.

위의 단계는 당면한 문제에 대해 제안된 옵션 중에서 효율적이고 편향되지 않은 접근 방식을 사용하여 이전에 권장된 대로11 다중 전가와 결합됩니다. 최종 선택은 귀속되지 않은 데이터의 비율, 측정 신뢰성, 임상 타당성 및 임상의의 조언과 같은 다른 기준을 사용하여 유사한 통계 성능을 가진 여러 후보 모델을 평가하는 것을 기반으로 합니다.

모델에 포함될 변수가 선택되면 이러한 변수를 포함하도록 전가 모델(필요한 경우)을 업데이트합니다. 그렇게 하지 않으면 연결이 null12로 바이어스될 수 있습니다.

견적

계수 및 위험의 추정에는 세 가지 유형의 불확실성이 통합되어야 합니다.

• 누락된 데이터의 전가로 인한 불확실성(전가 간 변동을 통합하여 처리)
• 모델 매개변수 추정의 불확실성(교차 검증으로 처리)
• 데이터 샘플에 대한 민감도(데이터를 부트스트래핑하여 처리)

10겹 교차 검증을 수행하기 위해 데이터를 무작위로 10개의 하위 그룹으로 나눕니다. 하위 그룹 q의 개인에 대한 위험은 Cox 모델을 하위 그룹 q를 제외한 모든 하위 그룹에 피팅하여 추정됩니다. 각 하위 그룹 q=1,..,10에 대해 이것을 반복하면 모든 개인에 대해 예측된 위험이 산출됩니다. 민감도 분석으로 우리는 모든 관행에 걸쳐 무작위로 하는 대신 GP-practice로 분할하는 교차 검증 절차를 반복합니다.

견적은 다음과 같이 진행됩니다.

1. 누락된 데이터가 있는 최종 모델에 포함되도록 선택된 모든 예측자는 이전 단계에서 선택한 대체 모델을 기반으로 대체됩니다.
2. CoxPH 모델은 비 CHD 사망을 중도절단된 관찰로 취급하는 관심 종료점에 대해 적합(교차 검증 포함)될 것입니다.
3. CoxPH 모델은 비 CHD 치료 MI 및 치명적 CHD에 적합(교차 검증 포함)될 것입니다.
4. 위험은 원인별 Cox 모델과 Kalbfleisch & Prentice13에서 설명한 공식을 기반으로 비 CHD 사망률을 조정하여 각 개인에 대해 추정됩니다.
5. 적절한 수(200)의 부트스트랩 샘플에 대해 2~4단계를 반복하여 표준 오차를 얻습니다.
6. 대치 분산 사이를 얻기 위해 또 다른 4회 대치 라운드에 대해 1단계부터 절차를 반복합니다.

7. 견적은 Rubin의 규칙을 사용하여 결합됩니다. 평가 모델 평가를 위한 대부분의 표준 방법은 절대 위험을 가정합니다(경쟁 위험에 대해 조정되지 않음). 누적 발생률(예: 비 CVD 사망률에 대해 조정된 위험) 이에 따라 평가 방식을 수정할 것입니다.

   • 예측을 10분위로 그룹화하고 경쟁 위험 조정 Kaplan-Meier(즉, 누적 발병률) 해당 위험 그룹에 대한.
   • 차별은 경쟁 위험을 조정할 수 있는 C-지수 공식을 사용하여 전반적으로 연령별 방식으로 확인됩니다14.

마지막으로 유사한 시작 모집단 및 결과를 참조하는 GRACE15 및 REACH3와 같은 다른 게시된 위험 알고리즘과 성능(가능한 경우)을 비교할 것입니다. 이를 위해 게시된 알고리즘에 포함된 공변량 집합을 사용하여 모델을 적합하고 제안된 새 모델과 비교합니다. 2차 CHD 예방에 대한 임상적으로 의미 있는 위험 임계값이 아직 존재하지 않기 때문에 우리는 위험 계층화가 필요하지 않은 지표를 사용할 것입니다. 가능한 예는 연속 NRI16 및 Brier 점수입니다.

통계 소프트웨어 및 버전

적절한 애드온 패키지가 포함된 R 버전 13.1.