Modèles pronostiques pour les personnes atteintes d'une maladie coronarienne stable

Objectifs

1. Utiliser les données de soins primaires et d'audit clinique (MINAP) recueillies en routine pour les patients en Angleterre afin de développer et de valider des modèles pronostiques pour les personnes atteintes de coronaropathie stable.
2. Identifier les facteurs pronostiques clés de la progression vers un IM ou une maladie coronarienne mortelle et comparer leur force parmi des sous-groupes cliniquement importants.
3. Estimer la distribution du risque à des horizons temporels spécifiques dans l'ensemble et au sein de sous-groupes cliniquement importants.
4. Utiliser des estimations dérivées du modèle pour éclairer les modèles de décision ultérieurs concernant par ex. sélection des patients pour un pontage coronarien ou des agents antiplaquettaires de deuxième ligne (par ex. clopidogrel).

Le résultat d'intérêt principal est la maladie coronarienne mortelle et l'infarctus du myocarde non mortel. Comme résultat secondaire, nous modéliserons la mortalité toutes causes confondues. L'incidence de ces paramètres sera estimée sur une période allant jusqu'à 5 ans en fonction de la qualité et de la disponibilité du suivi dans la cohorte. Nous pouvons prudemment étendre à d'autres critères d'évaluation, y compris les maladies cardiovasculaires et les critères d'évaluation qui reflètent l'état symptomatique (par ex. utilisation de nitrates).

Nous prévoyons de suivre les directives de reporting énoncées dans les travaux à venir menés par Atman et Moons.

Données et méthodes

Les sources de données

Les informations seront extraites de l'étude CALIBER (Cardiovascular disease research using linked bespoke studies and electronic records). CALIBER est une collection de référentiels de données de santé publique, reliant le registre national des infarctus du myocarde au riche dossier longitudinal de soins primaires, aux sources de données de soins secondaires et aux cohortes hautement phénotypées du consortium de génétique de l'UCL. Actuellement, le jeu de données CALIBER est composé par couplage de plusieurs jeux de données :

• Base de données de recherche sur la médecine générale (GPRD)7
• Projet d'audit national de l'ischémie myocardique (MINAP)8
• Statistiques des épisodes hospitaliers (HES)9
• Données sur la mortalité de l'Office for National Statistics (ONS)

Milieu et population étudiée

Les pratiques générales admissibles ont été définies comme des pratiques qui satisfont aux normes de niveaux acceptables d'enregistrement des données (c.-à-d. audits ont démontré qu'"au moins 95 % des rencontres pertinentes avec les patients sont enregistrées et que les données répondent aux normes de qualité pour la recherche épidémiologique"7), et ont consenti à un lien avec HES et MINAP (environ 200 cabinets).

Pour définir les cas incidents, nous exclurons les patients qui n'ont pas été observés au cours de l'année précédant leur date de diagnostic de coronaropathie. Pour les cas courants, nous supprimerons cette condition.

Notre population de départ est définie comme les patients âgés de 18 ans ou plus ayant reçu un diagnostic de coronaropathie, sous laquelle nous incluons :

1. patients diagnostiqués avec une angine stable
2. patients atteints de SCA (STEMI, NSTEMI et angor instable) qui ont survécu > 4 semaines. Les patients avec un diagnostic de CAD qui ont reçu une revascularisation pendant le suivi entreront dans la cohorte après la procédure (étant donné la survie post-procédure > 4 semaines).

Nous définirons avec prudence des populations de départ plus larges et plus spécifiques afin d'exploiter pleinement la quantité et la richesse des informations contenues dans les données CALIBER. Ainsi, nous étendrons notre analyse aux cas prévalents de coronaropathie et aux cohortes d'incidents avec l'un des quatre sous-types de coronaropathie (angor stable, angor instable, STEMI et NSTEMI).

La date de début de l'étude sera définie au 1er janvier 2000, afin de n'inclure que les patients pour lesquels des données de mortalité par cause sont potentiellement disponibles (première liaison au 1er janvier 2001). La période d'étude se terminera le 20 octobre 2009, dernière date de couplage avec les données de mortalité de l'ONS.

Pour chaque patient, nous déterminerons la bonne date de censure, qui sera la plus ancienne des dates suivantes : date de développement du résultat d'intérêt, fin de la période d'étude (20 octobre 2009), date de décès non coronarien, date de sortie la pratique ou la date de collecte des données de la dernière pratique.

Éthique

L'étude utilise des ensembles de données anonymes du GPRD, du MINAP et de la HES. Le protocole de l'étude a été évalué et approuvé par le comité consultatif scientifique indépendant (ISAC) de l'Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) (protocoles ISAC nos 07-008 et 10-106). L'étude a été enregistrée sur clinicaltrials.gov (enregistrement Non TBC).

Facteurs explicatifs pris en compte Dans un premier temps, nous examinerons un large éventail de facteurs de risque et de biomarqueurs qui ont été impliqués dans les syndromes coronariens et qui sont largement disponibles au moment ou à peu près au moment d'un examen clinique, y compris les facteurs de risque de Framingham (« standard ») (âge, tabagisme, tension artérielle, cholestérol et diabète). Parce que, généralement, les facteurs de risque ne sont pas mesurés simultanément, mais sur quelques jours autour du moment du diagnostic, nous définirons des règles pour sélectionner des mesures « de base » et gérerons les conflits de valeurs qui se chevauchent entre GPRD et MINAP (le cas échéant).

Notre sélection sera tirée de :

1. démographique, y compris l'âge au moment du diagnostic, l'origine ethnique et l'indice de privation multiple (IMD)
2. mode de vie, y compris le tabagisme et la consommation d'alcool
3. liés à la pression artérielle, y compris la PAS, la PAD, la prescription d'antihypertenseurs, l'hypertension diagnostiquée, le pouls et la pression différentielle
4. liés aux lipides, y compris cholestérol total, HDL, triglycérides et prescription de statines
5. liés au diabète, y compris le diagnostic de diabète de type I ou II, les médicaments contre le diabète, la glycémie à jeun, l'Hb1Ac et l'IMC
6. biomarqueurs, y compris la créatinine et l'hémoglobine
7. Médicaments de prévention secondaire (aspirine, clopidogrel, bêta-bloquants, IEC et bêta-bloquants)
8. Interventions antérieures (ICP et PAC)
9. Gravité des maladies cardiovasculaires, y compris les résultats angiographiques (fonction ventriculaire gauche normale/anormale), affections CV coexistantes (accident vasculaire cérébral, artériopathie périphérique), IM antérieur et fréquence des consultations (au cours de la dernière année)
10. Co-morbidités non CV, grands chapitres inclus dans l'indice de Charlson
11. Pour les patients atteints de SCA, nous tiendrons également compte des informations spécifiquement enregistrées dans MINAP en relation avec l'épisode hospitalier (pouls aigu, PAS et PAD aiguës et bêta-troponine).

Traitement des valeurs manquantes

Dans la mesure du possible, des mesures répétées seront utilisées pour remplacer les données manquantes dans l'enregistrement de référence. L'approche sera basée sur un ensemble de règles de transfert de mesures entre différentes consultations et de rapprochement de mesures provenant de différentes sources que nous développerons pour le projet CALIBER.

Les valeurs manquantes restantes seront remplacées par des valeurs prédites dans le cadre d'imputation multiple, tel qu'implémenté dans le package R "souris" (version 2). Cette version de « souris » peut gérer à la fois les modèles manquants aléatoires (MAR) et manquants non aléatoires (MNAR).

Pour identifier les modèles appropriés pour l'imputation de chaque variable, nous adopterons l'approche suivante :

• calculer la matrice de corrélation pour sélectionner des prédicteurs forts pour les données manquantes dans chaque variable
• évaluer les modèles de données manquantes, les proportions et les distributions de covariables
• identifier la force de l'association avec le résultat d'intérêt (ajustement d'un modèle de Cox avec toutes les variables)
• identifier un modèle d'imputation approprié et le simplifier dans la mesure du possible (mais toujours inclure les facteurs de risque standard et tout autre prédicteur que nous prévoyons d'inclure dans le modèle pronostique en fonction de leur importance clinique)
• décider de l'ordre dans lequel les variables seraient imputées (par exemple, par ordre décroissant d'absence, de corrélation et/ou de puissance prédictive).

Tous nos modèles d'imputation incluront le résultat d'intérêt (décès par coronaropathie ou IM non mortel) comme décrit précédemment 10.

L'imputation fera partie de la sélection des variables et de l'estimation du modèle comme décrit plus loin.

Sélection de variables

Nous sélectionnerons notre modèle final sur la base d'une combinaison d'approches comprenant la performance statistique et la faisabilité clinique. Notre objectif est d'arriver à un modèle généralisable et estimable efficacement qui, en même temps, est suffisamment sensible pour capturer une grande partie de l'hétérogénéité de la population cible.

Nous évaluerons les performances statistiques des modèles CoxPH avec le(s) résultat(s) d'intérêt. Le sexe sera inclus en tant que variable ajustée ou de stratification selon que l'hypothèse des risques proportionnels (PH) est satisfaite ou non.

Il est possible que les patients de différentes pratiques diffèrent dans leur risque sous-jacent (par ex. en raison des variations régionales de la clientèle). Par conséquent, nous testerons l'hypothèse de PH par rapport aux risques de base spécifiques au sexe des pratiques des médecins généralistes dans les données. Si l'hypothèse PH n'est pas respectée, nous estimerons les modèles de Cox dans chaque pratique et combinerons les coefficients par une méta-analyse à effets aléatoires. Si l'hypothèse de PH est satisfaite, nous supposerons le même risque de base dans toutes les pratiques et indiquerons les patients regroupés (dans la même pratique de médecin généraliste) dans le modèle pour estimer les variances robustes.

Nous choisirons l'échelle de temps pour les modèles de Cox sur la base d'une analyse préliminaire explorant deux alternatives, l'âge à risque ou le délai avant l'événement/la censure. Notre choix sera basé en grande partie sur la répartition par âge du diagnostic et des cas dans la cohorte et sur l'échelle de temps la plus susceptible d'avoir moins de violations du PH.

À l'étape 1, nous explorerons les associations univariées entre chaque prédicteur candidat et le critère d'évaluation principal en termes de force et de forme d'association et évaluerons les interactions plausibles avec l'âge, le temps et le sexe. Lorsque la forme diffère considérablement de la linéarité, nous envisagerons une modélisation plus flexible, telle que l'utilisation de splines cubiques restreintes. Les risques proportionnels seront évalués en examinant les résidus de Schoenfield. Les variables à faible signification statistique ne seront pas prises en compte à moins qu'il n'y ait de fortes raisons cliniques.

À l'étape 2, nous suivrons une approche axée sur les données pour identifier les variables importantes parmi celles retenues à l'étape 1 dans un contexte multivarié. Pour cela, nous utiliserons la régression pas à pas, telle qu'implémentée dans la fonction fastbw du package R 'rms' (réf), forçant dans tous les modèles candidats les facteurs de risque standard. Nous appliquerons l'algorithme séparément pour chaque panel de prédicteurs candidats, par ex. les variables de tension artérielle, la gravité des maladies cardiovasculaires, etc., afin de s'assurer qu'au moins 1 prédicteur de chaque groupe est représenté dans le modèle final. En règle générale, p>0,1 et l'absence d'association forte dans le cadre univarié seront considérés comme des preuves d'exclusion.

Les étapes ci-dessus seront couplées à l'imputation multiple, comme précédemment recommandé11, en utilisant une approche efficace et impartiale parmi les options proposées pour le problème en question. La sélection finale sera basée sur l'évaluation de plusieurs modèles candidats avec des performances statistiques similaires en utilisant d'autres critères, tels que la proportion de données non imputées, la fiabilité des mesures, la faisabilité clinique et les conseils des cliniciens.

Une fois les variables à inclure dans le modèle sélectionnées, nous mettrons à jour les modèles d'imputation (si nécessaire) pour inclure ces variables. Ne pas le faire pourrait biaiser les associations vers null12.

Estimation

L'estimation des coefficients et des risques doit intégrer trois types d'incertitude :

• Incertitude due à l'imputation des données manquantes (traitée en incorporant la variation entre les imputations)
• Incertitude dans l'estimation des paramètres du modèle (traitée par validation croisée)
• Sensibilité à l'échantillon de données (traitée en amorçant les données)

Pour effectuer une validation croisée de 10 fois, les données seront divisées au hasard en 10 sous-groupes. Les risques pour les individus du sous-groupe q seront estimés en ajustant le modèle de Cox à tous les sous-groupes sauf le sous-groupe q. Répéter ceci pour chaque sous-groupe q=1,..,10 donne les risques prédits pour tous les individus. En tant qu'analyse de sensibilité, nous répéterons la procédure de validation croisée en divisant par pratique de médecin généraliste au lieu de la répartir de manière aléatoire dans toutes les pratiques.

L'estimation se déroulera comme suit :

1. Tous les prédicteurs sélectionnés pour figurer dans le modèle final qui comportent des données manquantes seront imputés en fonction des modèles d'imputation sélectionnés aux étapes précédentes.
2. Les modèles CoxPH seront ajustés (avec validation croisée) pour le paramètre d'intérêt traitant les décès non coronariens comme des observations censurées.
3. Les modèles CoxPH seront ajustés (avec validation croisée) pour les IM non coronariens et les coronaropathies mortelles comme des observations censurées.
4. Les risques seront estimés pour chaque individu en ajustant la mortalité non coronarienne sur la base des modèles de Cox par cause et de la formule décrite par Kalbfleisch & Prentice13.
5. Les erreurs types seront obtenues en répétant les étapes 2 à 4 sur un nombre approprié (200) d'échantillons bootstrap.
6. La procédure sera répétée à partir de l'étape 1 pour 4 autres rondes d'imputation afin d'obtenir la variance entre les imputations.

7. Les estimations seront combinées à l'aide des règles de Rubin. Évaluation La plupart des méthodes standard d'évaluation des modèles supposent des risques absolus (non ajustés pour les risques concurrents). Parce qu'il s'agit d'incidences cumulatives (c.-à-d. risques ajustés pour la mortalité non cardiovasculaire), nous modifierons les approches d'évaluation en conséquence.

   • Le calibrage sera vérifié en regroupant les prévisions en déciles et en calculant le risque moyen au sein de chaque décile par rapport aux risques concurrents de Kaplan-Meier ajustés (c'est-à-dire incidence cumulée) pour ce groupe de risque.
   • La discrimination sera vérifiée globalement et par tranche d'âge à l'aide d'une formulation du C-index qui permet de s'ajuster aux risques concurrents14.

Enfin, nous comparerons les performances (si possible) avec d'autres algorithmes de risque publiés, tels que GRACE15 et REACH3 qui font référence à des populations de départ et des résultats similaires. Pour ce faire, nous ajusterons des modèles en utilisant l'ensemble de covariables inclus dans les algorithmes publiés et les comparerons avec notre nouveau modèle proposé. Étant donné qu'il n'existe pas encore de seuils de risque cliniquement significatifs pour la prévention secondaire des coronaropathies, nous utiliserons des mesures qui ne nécessitent pas de stratification des risques. Des exemples possibles sont le NRI continu16 et le score de Brier.

Logiciel statistique et version

R version 13.1 avec les modules complémentaires appropriés.