Varhaisen bakteereja tappavan aktiivisuuden arviointi keuhkotuberkuloosissa klofatsimiinin (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-pyratsinamidin (Z) kanssa (NC-003)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Anna kirjallinen, tietoinen suostumus ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, mukaan lukien HIV-testaus.

  2. Mies tai nainen, 18–65-vuotiaat.

  3. Kehon paino (kevyissä vaatteissa ja ilman kenkiä) 40-90 kg, mukaan lukien.

  4. Äskettäin diagnosoitu, aiemmin hoitamaton, yskösnäytepositiivinen keuhko-TB.

  5. Rintakehän röntgenkuva, joka tutkijan mielestä on yhteensopiva tuberkuloosin kanssa.

  6. Ysköspositiivinen GeneXpert- tai TB-näkemys tuberkuloosiklinikalta tai -paikan alustavasta diagnoosista

  7. Ysköspositiivinen suoralla mikroskopialla haponkestävälle basilleille (vähintään 1+ IUATLD/WHO-asteikolla).

  8. Kyky tuottaa riittävä määrä ysköstä pistearvioinnin perusteella (arvioitu 10 ml tai enemmän yön yli).

  9. Olla ei-hedelmöittyvä tai käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää seuraavasti:

Ei-hedelmöityspotentiaali:

1. Aihe - Ei heteroseksuaalisesti aktiivinen tai harjoita seksuaalista pidättymistä tai
2. Naishenkilö/seksuaalinen molemminpuolinen munanpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien sidonta ja/tai kohdunpoisto tai hän on ollut postmenopausaalisella kuukautiskierrolla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan) tai
3. Mies/seksuaalikumppani - vasektomia tai kahdenvälinen orkideanpoisto vähintään kolme kuukautta ennen seulontaa

Tehokkaat ehkäisymenetelmät:

1. Kaksoisestemenetelmä, johon voi kuulua mieskondomi, kalvot, kohdunkaulan korkki tai naisten kondomi tai
2. Estemenetelmä yhdistettynä hormonipohjaisiin ehkäisyvälineisiin tai kohdunsisäiseen laitteeseen naiskumppanille ja ovat valmiita jatkamaan ehkäisymenetelmien harjoittamista koko hoidon ajan ja 12 viikkoa (miesosallistujat) tai 6 kuukautta (naispuoliset osallistujat) viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen tai tutkimuslääkityksen keskeyttäminen, jos hoito lopetetaan ennenaikaisesti

(Huomautus: Pelkästään hormonipohjainen ehkäisy ei välttämättä ole luotettava IMP:tä käytettäessä; siksi naispuoliset osallistujat eivät voi käyttää pelkästään hormonipohjaisia ​​ehkäisyvälineitä raskauden estämiseen).

Poissulkemiskriteerit:

1. Todisteet kliinisesti merkittävistä (tutkijan arvioiden mukaan), aineenvaihdunta-, maha-suolikanavan, sydän- ja verisuoni-, tuki- ja liikuntaelimistön, oftalmologisista, keuhkosairauksista, neurologisista, psykiatrisista tai endokriinisistä sairauksista, pahanlaatuisista sairauksista tai muista poikkeavuuksista (muista kuin tutkittavana olevasta käyttöaiheesta), mukaan lukien malaria.
2. Huono yleinen kunto, jossa hoidon viivästystä ei voida sietää tutkijan harkinnan mukaan.
3. Aiemman tuberkuloosin historia.
4. Kliinisesti merkittävä todiste rintakehän ulkopuolisesta tuberkuloosista (miliary TB, vatsan tuberkuloosi, urogenitaalinen tuberkuloosi, niveltulehdus, tuberkuloosi aivokalvontulehdus), tutkijan arvioiden mukaan.
5. Aiempi allergia IMP:lle tai vastaaville aineille.
6. Isoniatsidille resistentit ja/tai rifampisiiniresistentit bakteerit havaittiin esikäsittelyn aikana kerätystä ja tutkimuslaboratoriossa testatusta yskösnäytteestä.
7. Tunnettu tai epäilty, nykyinen tai viimeisten 2 vuoden aikana tapahtunut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, eli tutkijan mielestä riittävä vaarantamaan osallistujan turvallisuuden tai yhteistyön.

8. HIV-tartunnan saaneet osallistujat:

   1. joiden CD4+-määrä on < 200 solua/ul;
   2. tai olet saanut antiretroviraalista lääkitystä viimeisten 90 päivän aikana;
   3. tai olet saanut suun kautta tai suonensisäisesti sienilääkitystä viimeisten 90 päivän aikana;
   4. tai AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio tai pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi keuhkotuberkuloosi).
9. Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin tutkimusaineilla 8 viikon sisällä ennen tutkimuksen alkamista.
10. Merkittävä sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.

11. Osallistujat seuraavat seulonnassa. EKG:ssä on käytettävä keskuskardiologian ylilukemista ja kolmen rinnakkaislukeman keskiarvoa:

    1. Merkittävä QT/QTc-ajan pidentyminen, esim. vahvistettu QTcF (Fridericia-korjaus) tai QTcB (Bazett-korjaus) -väli >450 ms seulonnassa;
    2. Torsade de Pointesin muita riskitekijöitä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa;
    3. Samanaikainen QT/QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö (katso poissulkemiskriteeri 19 ja kielletyt lääkkeet;
    4. patologiset Q-aallot (määritelty > 40 ms tai syvyys > 0,4-0,5 mV);
    5. EKG-todisteet kammioiden esiherätyksestä;
    6. EKG-todiste täydellisestä tai epätäydellisestä vasemman nipun haarakatkos tai oikeanpuoleisen haarakatkos;
    7. EKG-todisteet toisen tai kolmannen asteen sydäntukosta;
    8. Intraventrikulaarinen johtumisviive QRS-kestolla > 120 ms;
    9. Bradykardia määritellään sinustaajuudella < 50 bpm.
12. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta. Miehet, jotka suunnittelevat raskautta kahdentoista viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.
13. Diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia.
14. Linssin opasiteetin historia.

15. Miehillä kaikki kliinisesti merkittävät poikkeamat lisääntymisjärjestelmässä.

    Erityiset hoidot

16. Aiemmin hoidettu klofatsimiinilla, TMC207:llä tai PA-824:llä.
17. Hoito, joka on saatu millä tahansa MTB:tä vastaan ​​vaikuttavalla lääkkeellä 3 kuukauden aikana ennen käyntiä 1 (esim. isoniatsidi, etambutoli, amikasiini, sykloseriini, fluorokinolonit, rifabutiini, rifampisiini, streptomysiini, kanamysiini, para-aminosalisyylihappo, rifapentiini, pyratsiiniamidi, tioasetatsoni, kapreomysiini, tioamidit, metronidatsoli).
18. Kaikki sairaudet tai tilat, joissa tavanomaisten tuberkuloosilääkkeiden tai niiden komponenttien käyttö on vasta-aiheista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, allergia mille tahansa tuberkuloosilääkkeelle, niiden komponentille tai tutkittavalle lääkeaineelle.
19. Minkä tahansa lääkkeen, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa (mukaan lukien amiodaroni, bepridiili, klorokiini, klooripromatsiini, sisapridi, klaritromysiini, syklobentsapriini, disopyramididofetilidi, domperidoni, droperidoli, erytromysiini, halofantriini, haloperidiini, methamotsidoli, methamotsidoli, methamotsidoli, methaomatoridoli, , prokaiiniamidi, kinidiini, sotaloli, sparfloksasiini, tioridatsiini).
20. Sellaisten lääkkeiden tai aineiden käyttö 30 päivän aikana ennen annostelua, jonka tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 -entsyymien estäjiä tai indusoijia (kuten kinidiini, tyramiini, ketokonatsoli, testosteroni, kiniini, gestodeeni, metyraponi, feneltsiini, doksorubisiini, sini-bentrosiini, troleandomysiini, kokaiini, furafylliini, simetidiini, dekstrometorfaani). Poikkeuksia voidaan tehdä osallistujille, jotka ovat saaneet 3 päivää tai vähemmän jotakin näistä lääkkeistä tai aineista, jos ennen IMP:n antamista on ollut huuhtoutumisaika, joka vastaa vähintään viittä kyseisen lääkkeen tai aineen puoliintumisaikaa.

21. Minkä tahansa terapeuttisen aineen käyttö, jonka tiedetään muuttavan mitä tahansa pääelimen toimintaa (esim. barbituraatit, opiaatit, fenotiatsiinit, simetidiini) 30 päivän sisällä ennen annostelua. Poikkeuksia opiaattien ja kipulääkkeiden käyttöön yskän tai perussairauden hoidossa voidaan tehdä tutkijan harkinnan mukaan.

    Perustuu laboratoriopoikkeamiin

22. Osallistujat, joilla on seuraavat myrkyllisyydet seulonnassa DMID:n aikuisten toksisuustaulukon mukaisesti (marraskuu 2007):

    1. kreatiniiniaste 2 tai korkeampi (> 1,5 kertaa normaalin yläraja [ULN]);
    2. lipaasiluokka 3 tai korkeampi (> 2,0 x ULN);
    3. hemoglobiiniluokka 4 (<6,5 g/dl);
    4. verihiutaleet luokka 2 tai suurempi (alle 50 x 109 solua/l);
    5. seerumin kaliumluokka 2 tai korkeampi (<3,5 mekv/l);
    6. aspartaattiaminotransferaasi (AST) asteen 3 (≥3,0). x ULN) jätetään pois;
    7. alaniiniaminotransferaasi (ALT) luokka 3 (≥3,0 x ULN) jätetään pois;
    8. alkalinen fosfataasi (ALP) luokka 4 (> 8,0 x ULN) jätetään pois, aste 3 (≥ 3,0 x ULN) on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa;
    9. kokonaisbilirubiinin aste 3 tai korkeampi (> 2,0 x ULN tai > 1,50 x ULN, kun siihen liittyy muut maksan toimintakokeet) suljetaan pois, aste 2 (> 1,50 x ULN tai > 1,25 x ULN, kun siihen liittyy nousua) muissa maksan toimintakokeissa) on keskusteltava toimeksiantajan Medical Monitorin kanssa.