Evaluering av tidlig bakteriedrepende aktivitet ved lungetuberkulose med klofazimin (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-Pyrazinamid (Z) (NC-003)

Inklusjonskriterier:

• 1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer inkludert HIV-testing.

  2. Mann eller kvinne, i alderen mellom 18 og 65 år inklusive.

  3. Kroppsvekt (i lette klær og uten sko) mellom 40 og 90 kg, inkludert.

  4. Nydiagnostisert, tidligere ubehandlet, sputumutstryk-positiv lunge-TB.

  5. Et røntgenbilde av thorax som etter etterforskerens oppfatning er forenlig med tuberkulose.

  6. Sputumpositiv GeneXpert eller TB-utstryk fra TB-klinikk eller initial diagnose på stedet

  7. Sputumpositivt ved direkte mikroskopi for syrefaste basiller (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).

  8. Evne til å produsere et tilstrekkelig volum av sputum som estimert fra en punktvurdering (estimert 10 ml eller mer produksjon over natten).

  9. Være i ikke-fertil alder eller bruke en effektiv prevensjonsmetode som definert som:

Ikke-fertil potensial:

1. Emne - Ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuell avholdenhet eller
2. Kvinnelig pasient/seksuell bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder) eller
3. Mannlig forsøksperson/seksuell partner - vasektomiert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening

Effektive prevensjonsmetoder:

1. Dobbel barrieremetode som kan inkludere et mannlig kondom, membraner, cervikal hette eller kvinnekondom eller
2. Barrieremetode kombinert med hormonbaserte prevensjonsmidler eller en intrauterin enhet for den kvinnelige partneren og er villig til å fortsette å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele behandlingen og i 12 uker (mannlige deltakere) eller 6 måneder (kvinnelige deltakere) etter siste dose med studiemedisin eller seponering av studiemedisin ved for tidlig seponering

(Merk: Hormonbasert prevensjon alene er kanskje ikke pålitelig når du tar IMP; derfor kan ikke hormonbaserte prevensjonsmidler alene brukes av kvinnelige deltakere for å forhindre graviditet).

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis for klinisk signifikante (som bedømt av etterforskeren), metabolske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, pulmonale, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre abnormiteter (annet enn indikasjonen som studeres) inkludert malaria.
2. Dårlig allmenntilstand der enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres etter etterforskerens skjønn.
3. En historie med tidligere tuberkulose.
4. Klinisk signifikant bevis på ekstrathorakal TB (miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, artrose TB, TB meningitt), som bedømt av etterforskeren.
5. Anamnese med allergi mot IMP eller relaterte stoffer.
6. Isoniazid-resistente og/eller Rifampicin-resistente bakterier påvist med en sputumprøve tatt i løpet av forbehandlingsperioden og testet ved studielaboratoriet.
7. Kjent eller mistenkt, nåværende eller historie fra de siste 2 årene, alkohol- eller narkotikamisbruk, det vil si, etter etterforskerens mening, tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten eller samarbeidet til deltakeren.

8. HIV-smittede deltakere:

   1. som har et CD4+-tall <200 celler/µL;
   2. eller har mottatt antiretroviral terapi i løpet av de siste 90 dagene;
   3. eller har mottatt oral eller intravenøs soppdrepende medisin i løpet av de siste 90 dagene;
   4. eller med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon eller maligniteter (unntatt lunge-TB).
9. Etter å ha deltatt i andre kliniske studier med undersøkelsesmidler innen 8 uker før prøvestart.
10. Betydelig hjertearytmi som krever medisinering.

11. Deltakere med følgende ved visning. For EKG må sentral kardiologisk overavlesning og gjennomsnittet av triplikatavlesning brukes:

    1. Markert forlengelse av QT/QTc-intervall, f.eks. bekreftet demonstrasjon av QTcF (Fridericia-korreksjon) eller QTcB (Bazett-korreksjon)-intervall >450 ms ved screening;
    2. Historie om ytterligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
    3. Bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet (se eksklusjonskriterium 19 og ikke-tillatte medisiner;
    4. Patologiske Q-bølger (definert som >40ms eller dybde >0,4-0,5mV);
    5. EKG-bevis på ventrikulær pre-eksitasjon;
    6. EKG-bevis på fullstendig eller ufullstendig venstre grenblokk eller høyre grenblokk;
    7. EKG-bevis på andre eller tredje grads hjerteblokk;
    8. Intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighet >120ms;
    9. Bradykardi som definert ved sinusfrekvens <50 bpm.
12. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide innen 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn som planlegger å bli gravide innen tolv uker etter avsluttet behandling.
13. Diabetes mellitus som krever insulin.
14. Historien om linsens opasitet.

15. For menn, enhver historie med en klinisk signifikant abnormitet i reproduksjonssystemet.

    Spesifikke behandlinger

16. Har tidligere fått behandling med Clofazimine, TMC207 eller PA-824.
17. Behandling mottatt med ethvert medikament som er aktivt mot MTB innen 3 måneder før besøk 1 (f.eks. isoniazid, etambutol, amikacin, sykloserin, fluorokinoloner, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalisylsyre, rifapentin, pyrazinamid, tioacetazon, capreomycin, tioamider, metronidazol).
18. Alle sykdommer eller tilstander der bruken av standard TB-legemidler eller noen av deres komponenter er kontraindisert, inkludert, men ikke begrenset til, allergi mot ethvert TB-legemiddel, deres komponent eller til IMP.
19. Samtidig bruk av et hvilket som helst legemiddel som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (inkludert amiodaron, bepridil, klorokin, klorpromazin, cisaprid, klaritromycin, cyklobenzaprin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erytromycin, haloferiantrin, halobutylzin, mepentin, halobutylzin, mepenthadon, halobutylzin, mepenthadon, halobutyl, amid, , prokainamid, kinidin, sotalol, sparfloxacin, tioridazin).
20. Bruk av medikamenter eller stoffer innen 30 dager før dosering kjent for å være sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450-enzymer (som kinidin, tyramin, ketokonazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, fenelzin, doksorubicin, troleandomycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dekstrometorfan). Unntak kan gjøres for deltakere som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, dersom det har vært en utvaskingsperiode før administrering av IMP tilsvarende minst 5 halveringstider av det stoffet eller stoffet.

21. Bruk av alle terapeutiske midler som er kjent for å endre enhver større organfunksjon (f.eks. barbiturater, opiater, fenotiaziner, cimetidin) innen 30 dager før dosering. Unntak for bruk av opiater og smertestillende midler for hoste eller underliggende sykdom kan gjøres etter etterforskers skjønn.

    Basert på laboratorieavvik

22. Deltakere med følgende toksisiteter ved screening som definert av den forbedrede avdelingen for mikrobiologi og infeksjonssykdommer (DMID) toksisitetstabell for voksne (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller høyere (>1,5 ganger øvre normalgrense [ULN]);
    2. lipase grad 3 eller høyere (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    4. blodplater grad 2 eller høyere (under 50x109 celler/L);
    5. serumkalium grad 2 eller høyere (<3,5 mEq/L);
    6. aspartataminotransferase (AST) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal ekskluderes;
    7. alaninaminotransferase (ALT) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal ekskluderes;
    8. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal ekskluderes, grad 3 (≥3,0 x ULN) må diskuteres med sponsor Medical Monitor;
    9. total bilirubin grad 3 eller høyere (>2,0 x ULN, eller >1,50 x ULN når ledsaget av en økning i andre leverfunksjonsprøver) skal ekskluderes, grad 2 (>1,50 x ULN, eller >1,25 x ULN når ledsaget av en økning i annen leverfunksjonstest) må diskuteres med sponsor Medical Monitor.