Evaluación de actividad bactericida temprana en tuberculosis pulmonar con clofazimina (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-pirazinamida (Z) (NC-003)

Criterios de inclusión:

• 1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.

  2. Hombre o mujer, con edad comprendida entre 18 y 65 años inclusive.

  3. Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 90 kg, inclusive.

  4. Tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva recién diagnosticada, sin tratamiento previo.

  5. Una radiografía de tórax que a juicio del Investigador sea compatible con TB.

  6. Esputo positivo GeneXpert o frotis de TB de la clínica de TB o diagnóstico inicial del sitio

  7. Esputo positivo en microscopía directa para bacilos acidorresistentes (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS).

  8. Capacidad para producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una evaluación puntual (producción estimada de 10 ml o más durante la noche).

  9. No estar en edad fértil o usar un método eficaz de control de la natalidad como se define como:

Potencial no fértil:

1. Sujeto - No es heterosexualmente activo ni practica la abstinencia sexual o
2. Sujeto femenino/ooforectomía bilateral bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos) o
3. Sujeto masculino/pareja sexual: vasectomizado o se le ha realizado una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección

Métodos efectivos de control de la natalidad:

1. Método de doble barrera que puede incluir un condón masculino, diafragmas, capuchón cervical o condón femenino o
2. método de barrera combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para la pareja femenina y está dispuesta a continuar practicando métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 12 semanas (participantes masculinos) o 6 meses (participantes femeninas) después de la última dosis del medicamento del estudio o interrupción de la medicación del estudio en caso de interrupción prematura

(Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma IMP; por lo tanto, las participantes femeninas no pueden usar anticonceptivos basados ​​en hormonas solos para prevenir el embarazo).

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de enfermedades clínicamente significativas (a juicio del investigador), metabólicas, gastrointestinales, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas, malignidad u otras anomalías (distintas de la indicación en estudio), incluida la malaria.
2. Mal estado general en el que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
3. Antecedentes de TB previa.
4. Evidencia clínicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningitis TB), a juicio del investigador.
5. Antecedentes de alergia al IMP o sustancias relacionadas.
6. Bacterias resistentes a la isoniazida y/o a la rifampicina detectadas con una muestra de esputo recolectada dentro del período de pretratamiento y analizada en el laboratorio del estudio.
7. Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado, actual o con antecedentes en los últimos 2 años, es decir, en la opinión del investigador, suficiente para comprometer la seguridad o la cooperación del participante.

8. Participantes infectados por el VIH:

   1. tener un recuento de CD4+ <200 células/µL;
   2. o haber recibido medicación de terapia antirretroviral en los últimos 90 días;
   3. o haber recibido medicación antimicótica oral o intravenosa en los últimos 90 días;
   4. o con una infección oportunista definitoria de SIDA o neoplasias malignas (excepto tuberculosis pulmonar).
9. Haber participado en otros estudios clínicos con agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo.
10. Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación.

11. Participantes con lo siguiente en la selección. Para los ECG, se debe utilizar la sobrelectura de cardiología central y la media de la lectura por triplicado:

    1. Marcada prolongación del intervalo QT/QTc, p. ej., demostración confirmada del intervalo QTcF (corrección de Fridericia) o QTcB (corrección de Bazett) >450 ms en la selección;
    2. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo;
    3. Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc (ver criterio de exclusión 19 y medicamentos no permitidos;
    4. Ondas Q patológicas (definidas como >40ms o profundidad >0.4-0.5mV);
    5. evidencia ECG de preexcitación ventricular;
    6. evidencia ECG de bloqueo completo o incompleto de rama izquierda o bloqueo de rama derecha;
    7. ECG evidencia de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado;
    8. Retraso en la conducción intraventricular con duración QRS >120ms;
    9. Bradicardia definida por una frecuencia sinusal <50 lpm.
12. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean concebir un hijo dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Hombres que planean concebir un hijo dentro de las doce semanas posteriores al cese del tratamiento.
13. Diabetes Mellitus que requiere insulina.
14. Historia de la opacidad del cristalino.

15. Para los hombres, cualquier antecedente de anomalía clínicamente significativa en el sistema reproductivo.

    Tratamientos Específicos

16. Previamente recibió tratamiento con Clofazimina, TMC207 o PA-824.
17. Tratamiento recibido con cualquier fármaco activo contra MTB en los 3 meses anteriores a la Visita 1 (p. isoniazida, etambutol, amikacina, cicloserina, fluoroquinolonas, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, kanamicina, ácido paraaminosalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, tioamidas, metronidazol).
18. Cualquier enfermedad o condición en la que esté contraindicado el uso de los medicamentos estándar contra la TB o cualquiera de sus componentes, incluidas, entre otras, las alergias a cualquier medicamento contra la TB, a su componente o al IMP.
19. Uso concomitante de cualquier fármaco que prolongue el intervalo QTc (incluidos amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, ciclobenzaprina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida , procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacino, tioridazina).
20. Uso de cualquier fármaco o sustancia dentro de los 30 días anteriores a la dosificación que se sabe que es un fuerte inhibidor o inductor de las enzimas del citocromo P450 (como quinidina, tiramina, ketoconazol, testosterona, quinina, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Se pueden hacer excepciones para los participantes que hayan recibido 3 días o menos de uno de estos fármacos o sustancias, si ha habido un período de lavado antes de la administración de IMP equivalente a al menos 5 semividas de ese fármaco o sustancia.

21. Uso de cualquier agente terapéutico conocido por alterar la función de cualquier órgano principal (por ejemplo, barbitúricos, opiáceos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de los 30 días anteriores a la dosificación. Se pueden hacer excepciones para el uso de opiáceos y analgésicos para la tos o enfermedades subyacentes a discreción del investigador.

    Basado en anomalías de laboratorio

22. Participantes con las siguientes toxicidades en la selección según la definición de la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID, por sus siglas en inglés) (noviembre de 2007):

    1. creatinina de grado 2 o superior (>1,5 veces el límite superior normal [ULN]);
    2. lipasa grado 3 o superior (>2,0 x LSN);
    3. hemoglobina grado 4 (<6,5 g/dL);
    4. plaquetas grado 2 o superior (menos de 50x109 células/L);
    5. potasio sérico grado 2 o mayor (<3,5 mEq/L);
    6. aspartato aminotransferasa (AST) grado 3 (≥3.0 x ULN) para ser excluido;
    7. alanina aminotransferasa (ALT) grado 3 (≥3,0 x ULN) para ser excluido;
    8. fosfatasa alcalina (ALP) grado 4 (>8,0 x LSN) a excluir, grado 3 (≥3,0 x ULN) debe ser discutido con el Monitor Médico patrocinador;
    9. bilirrubina total de grado 3 o superior (>2,0 x ULN, o >1,50 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otra prueba de función hepática) para ser excluido, grado 2 (>1,50 x ULN, o >1,25 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática) debe discutirse con el Monitor Médico patrocinador.