Évaluation de l'activité bactéricide précoce dans la tuberculose pulmonaire avec la clofazimine (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-Pyrazinamide (Z) (NC-003)

Critère d'intégration:

• 1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.

  2. Homme ou femme, âgé de 18 à 65 ans inclus.

  3. Poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 40 et 90 kg inclus.

  4. Tuberculose pulmonaire à frottis positif nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant.

  5. Une radiographie pulmonaire qui, de l'avis de l'investigateur, est compatible avec la tuberculose.

  6. Crachat positif GeneXpert ou frottis TB de la clinique TB ou diagnostic initial du site

  7. Crachat positif en microscopie directe pour les bacilles acido-résistants (au moins 1+ sur l'échelle UICTMR/OMS).

  8. Capacité à produire un volume adéquat de crachats tel qu'estimé à partir d'une évaluation ponctuelle (production estimée à 10 ml ou plus pendant la nuit).

  9. Être en âge de procréer ou utiliser une méthode efficace de contraception telle que définie comme :

Potentiel non procréateur :

1. Sujet - Pas hétérosexuellement actif ou pratique l'abstinence sexuelle ou
2. Sujet féminin / ovariectomie bilatérale sexuelle, ligature bilatérale des trompes et / ou hystérectomie ou a été ménopausée avec des antécédents d'absence de règles pendant au moins 12 mois consécutifs) ou
3. Sujet masculin/partenaire sexuel - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage

Méthodes efficaces de contrôle des naissances :

1. Méthode à double barrière qui peut inclure un préservatif masculin, des diaphragmes, une cape cervicale ou un préservatif féminin ou
2. Méthode de barrière combinée avec des contraceptifs hormonaux ou un dispositif intra-utérin pour la partenaire féminine et sont disposés à continuer à pratiquer des méthodes de contraception tout au long du traitement et pendant 12 semaines (participants masculins) ou 6 mois (participantes féminines) après la dernière dose de médicament à l'étude ou arrêt du médicament à l'étude en cas d'arrêt prématuré

(Remarque : la contraception à base d'hormones seule peut ne pas être fiable lors de la prise d'IMP ; par conséquent, les contraceptifs à base d'hormones seuls ne peuvent pas être utilisés par les participantes pour prévenir une grossesse).

Critère d'exclusion:

1. Preuve de maladies cliniquement significatives (à en juger par l'investigateur), métaboliques, gastro-intestinales, cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmologiques, pulmonaires, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes, de malignité ou d'autres anomalies (autres que l'indication étudiée), y compris le paludisme.
2. Mauvais état général où tout retard de traitement ne peut être toléré à la discrétion de l'investigateur.
3. Antécédents de tuberculose antérieure.
4. Preuve cliniquement significative de tuberculose extrathoracique (tuberculose miliaire, tuberculose abdominale, tuberculose urogénitale, tuberculose arthrosique, méningite tuberculeuse), à ​​en juger par l'investigateur.
5. Antécédents d'allergie à l'IMP ou à des substances apparentées.
6. Bactéries résistantes à l'isoniazide et/ou à la rifampicine détectées avec un échantillon d'expectoration prélevé au cours de la période de prétraitement et testé au laboratoire d'étude.
7. Abus d'alcool ou de drogue connu ou suspecté, actuel ou antérieur au cours des 2 dernières années, qui est, de l'avis de l'enquêteur, suffisant pour compromettre la sécurité ou la coopération du participant.

8. Participants infectés par le VIH :

   1. avoir un nombre de CD4+ < 200 cellules/µL ;
   2. ou ayant reçu un traitement antirétroviral au cours des 90 derniers jours ;
   3. ou ayant reçu des médicaments antifongiques oraux ou intraveineux au cours des 90 derniers jours ;
   4. ou avec une infection opportuniste définissant le SIDA ou des tumeurs malignes (à l'exception de la tuberculose pulmonaire).
9. Avoir participé à d'autres études cliniques avec des agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le début de l'essai.
10. Arythmie cardiaque importante nécessitant des médicaments.

11. Participants avec les éléments suivants lors de la projection. Pour les ECG, la surlecture de la cardiologie centrale et la moyenne de la lecture en triple doivent être utilisées :

    1. Allongement marqué de l'intervalle QT/QTc, par exemple, démonstration confirmée de l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) ou QTcB (correction de Bazett) > 450 ms lors du dépistage ;
    2. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour la torsade de pointes, par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long ;
    3. Utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc (voir critère d'exclusion 19 et médicaments interdits ;
    4. Ondes Q pathologiques (définies comme > 40 ms ou profondeur > 0,4-0,5 mV) ;
    5. Preuve ECG de pré-excitation ventriculaire ;
    6. Preuve à l'ECG d'un bloc de branche gauche complet ou incomplet ou d'un bloc de branche droit ;
    7. Preuve à l'ECG d'un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ;
    8. Délai de conduction intraventriculaire avec durée QRS > 120 ms ;
    9. Bradycardie définie par une fréquence sinusale < 50 bpm.
12. Femmes enceintes, allaitantes ou prévoyant de concevoir un enfant dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Hommes prévoyant de concevoir un enfant dans les douze semaines suivant l'arrêt du traitement.
13. Diabète sucré nécessitant de l'insuline.
14. Antécédents d'opacité du cristallin.

15. Pour les hommes, tout antécédent d'anomalie cliniquement significative du système reproducteur.

    Traitements Spécifiques

16. A déjà reçu un traitement avec Clofazimine, TMC207 ou PA-824.
17. Traitement reçu avec tout médicament actif contre MTB dans les 3 mois précédant la visite 1 (par ex. isoniazide, éthambutol, amikacine, cyclosérine, fluoroquinolones, rifabutine, rifampicine, streptomycine, kanamycine, acide para-aminosalicylique, rifapentine, pyrazinamide, thioacétazone, capréomycine, thioamides, métronidazole).
18. Toute maladie ou affection dans laquelle l'utilisation des médicaments antituberculeux standard ou de l'un de leurs composants est contre-indiquée, y compris, mais sans s'y limiter, l'allergie à tout médicament antituberculeux, à leur composant ou à l'IMP.
19. Utilisation concomitante de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QTc (y compris amiodarone, bépridil, chloroquine, chlorpromazine, cisapride, clarithromycine, cyclobenzaprine, disopyramide dofétilide, dompéridone, dropéridol, érythromycine, halofantrine, halopéridol, ibutilide, lévométhadyl, mésoridazine, méthadone, pentamidine, pimozide , procaïnamide, quinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
20. Utilisation de tout médicament ou substance dans les 30 jours précédant l'administration connue pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (comme la quinidine, la tyramine, le kétoconazole, la testostérone, la quinine, le gestodène, la métyrapone, la phénelzine, la doxorubicine, la troléandomycine, la cyclobenzaprine, l'érythromycine, cocaïne, furafylline, cimétidine, dextrométhorphane). Des exceptions peuvent être faites pour les participants qui ont reçu 3 jours ou moins de l'un de ces médicaments ou substances, s'il y a eu une période de sevrage avant l'administration d'IMP équivalant à au moins 5 demi-vies de ce médicament ou de cette substance.

21. Utilisation de tout agent thérapeutique connu pour altérer toute fonction d'un organe majeur (par exemple, barbituriques, opiacés, phénothiazines, cimétidine) dans les 30 jours précédant l'administration. Des exceptions pour l'utilisation d'opiacés et d'analgésiques pour la toux ou une maladie sous-jacente peuvent être faites à la discrétion de l'investigateur.

    Basé sur des anomalies de laboratoire

22. Participants présentant les toxicités suivantes lors du dépistage, telles que définies par le tableau de toxicité pour adultes amélioré de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) (novembre 2007) :

    1. grade de créatinine 2 ou plus (> 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]);
    2. lipase de grade 3 ou supérieur (> 2,0 x LSN) ;
    3. hémoglobine de grade 4 (<6,5 g/dL) ;
    4. plaquettes de grade 2 ou supérieur (moins de 50x109 cellules/L);
    5. potassium sérique de grade 2 ou supérieur (<3,5 mEq/L);
    6. aspartate aminotransférase (AST) grade 3 (≥3,0 x LSN) à exclure ;
    7. alanine aminotransférase (ALT) grade 3 (≥3,0 x LSN) à exclure ;
    8. phosphatase alcaline (ALP) grade 4 (>8,0 x LSN) à exclure, grade 3 (≥3,0 x LSN) doit être discuté avec le Moniteur Médical du sponsor ;
    9. bilirubine totale grade 3 ou supérieur (> 2,0 x LSN, ou > 1,50 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation d'un autre test de la fonction hépatique) à exclure, grade 2 (> 1,50 x LSN ou > 1,25 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation dans d'autres tests de la fonction hépatique) doivent être discutés avec le moniteur médical du promoteur.