Avaliação da atividade bactericida precoce na tuberculose pulmonar com clofazimina (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-pirazinamida (Z) (NC-003)

Critério de inclusão:

• 1. Fornecer consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo testes de HIV.

  2. Homem ou mulher, com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos inclusive.

  3. Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) entre 40 e 90 kg, inclusive.

  4. Tuberculose pulmonar recém-diagnosticada, não tratada anteriormente, com baciloscopia positiva.

  5. Uma radiografia de tórax que, na opinião do investigador, seja compatível com TB.

  6. Escarro positivo GeneXpert ou esfregaço de TB da clínica de TB ou diagnóstico inicial do local

  7. Escarro positivo na microscopia direta para bacilos ácido-resistentes (pelo menos 1+ na escala IUATLD/OMS).

  8. Capacidade de produzir um volume adequado de escarro conforme estimado a partir de uma avaliação pontual (produção estimada de 10 ml ou mais durante a noite).

  9. Não ter potencial para engravidar ou usar um método eficaz de controle de natalidade, conforme definido como:

Potencial não fértil:

1. Sujeito - Não é heterossexualmente ativo ou pratica abstinência sexual ou
2. Indivíduo do sexo feminino/ooforectomia bilateral sexual, laqueadura bilateral e/ou histerectomia ou pós-menopausa com histórico de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos) ou
3. Indivíduo do sexo masculino/parceiro sexual - vasectomizado ou teve uma orquidectomia bilateral no mínimo três meses antes da triagem

Métodos eficazes de controle de natalidade:

1. Método de dupla barreira que pode incluir um preservativo masculino, diafragmas, capuz cervical ou preservativo feminino ou
2. Método de barreira combinado com contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a parceira e estão dispostos a continuar praticando métodos anticoncepcionais durante o tratamento e por 12 semanas (participantes do sexo masculino) ou 6 meses (participantes do sexo feminino) após a última dose da medicação do estudo ou descontinuação da medicação do estudo em caso de descontinuação prematura

(Observação: A contracepção baseada em hormônios isoladamente pode não ser confiável ao tomar IMP; portanto, os contraceptivos baseados em hormônios isoladamente não podem ser usados ​​por participantes do sexo feminino para prevenir a gravidez).

Critério de exclusão:

1. Evidência de doenças clinicamente significativas (conforme julgado pelo investigador), metabólicas, gastrointestinais, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas, malignidade ou outras anormalidades (além da indicação em estudo), incluindo malária.
2. Condição geral precária em que qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado a critério do Investigador.
3. Uma história de TB anterior.
4. Evidência clinicamente significativa de TB extratorácica (TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningite TB), conforme julgado pelo Investigador.
5. História de alergia ao IMP ou substâncias relacionadas.
6. Bactérias resistentes à isoniazida e/ou à rifampicina detectadas com uma amostra de escarro coletada no período de pré-tratamento e testada no laboratório do estudo.
7. Conhecido ou suspeito, atual ou histórico nos últimos 2 anos, abuso de álcool ou drogas, ou seja, na opinião do Investigador, suficiente para comprometer a segurança ou a cooperação do participante.

8. Participantes infectados pelo HIV:

   1. ter uma contagem de CD4+ <200 células/µL;
   2. ou ter recebido medicação antirretroviral nos últimos 90 dias;
   3. ou ter recebido medicação antifúngica oral ou intravenosa nos últimos 90 dias;
   4. ou com uma infecção oportunista definidora de AIDS ou malignidades (exceto TB pulmonar).
9. Ter participado de outros estudos clínicos com agentes em investigação nas 8 semanas anteriores ao início do estudo.
10. Arritmia cardíaca significativa que requer medicação.

11. Participantes com o seguinte na triagem. Para ECGs, deve-se usar o overread da cardiologia central e a média da leitura triplicada:

    1. Prolongamento acentuado do intervalo QT/QTc, por exemplo, demonstração confirmada de intervalo QTcF (correção de Fridericia) ou QTcB (correção de Bazett) >450 ms na triagem;
    2. História de fatores de risco adicionais para Torsade de Pointes, por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de Síndrome do QT Longo;
    3. Uso concomitante de medicações que prolongam o intervalo QT/QTc (ver critério de exclusão 19 e medicações proibidas;
    4. Ondas Q patológicas (definidas como >40ms ou profundidade >0,4-0,5mV);
    5. evidência de ECG de pré-excitação ventricular;
    6. Evidência de ECG de bloqueio de ramo esquerdo completo ou incompleto ou bloqueio de ramo direito;
    7. Evidência de ECG de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;
    8. Atraso na condução intraventricular com duração do QRS >120ms;
    9. Bradicardia definida por frequência sinusal < 50bpm.
12. Mulheres grávidas, amamentando ou planejando engravidar dentro de 6 meses após o término do tratamento. Homens planejando conceber uma criança dentro de doze semanas após o término do tratamento.
13. Diabetes Mellitus com necessidade de insulina.
14. Histórico de opacidade do cristalino.

15. Para homens, qualquer história de anormalidade clinicamente significativa no sistema reprodutivo.

    Tratamentos Específicos

16. Recebeu tratamento anterior com Clofazimina, TMC207 ou PA-824.
17. Tratamento recebido com qualquer medicamento ativo contra MTB nos 3 meses anteriores à Visita 1 (por exemplo, isoniazida, etambutol, amicacina, cicloserina, fluoroquinolonas, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, canamicina, ácido para-aminossalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, tioamidas, metronidazol).
18. Quaisquer doenças ou condições nas quais o uso de medicamentos padrão para TB ou qualquer um de seus componentes seja contra-indicado, incluindo, entre outros, alergia a qualquer medicamento para TB, seu componente ou ao IMP.
19. Uso concomitante de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc (incluindo amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, ciclobenzaprina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida , procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
20. Uso de qualquer medicamento ou substância dentro de 30 dias antes da administração conhecida por ser um forte inibidor ou indutor das enzimas do citocromo P450 (como quinidina, tiramina, cetoconazol, testosterona, quinino, gestodeno, metirapona, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano). Exceções podem ser feitas para participantes que receberam 3 dias ou menos de uma dessas drogas ou substâncias, se houver um período de wash-out antes da administração de IMP equivalente a pelo menos 5 meias-vidas dessa droga ou substância.

21. Uso de quaisquer agentes terapêuticos conhecidos por alterar qualquer função de órgão importante (por exemplo, barbitúricos, opiáceos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de 30 dias antes da administração. Exceções para uso de opiáceos e analgésicos para tosse ou doença subjacente podem ser feitas a critério do investigador.

    Com base em anormalidades laboratoriais

22. Participantes com as seguintes toxicidades na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (novembro de 2007):

    1. creatinina grau 2 ou superior (>1,5 vezes o limite superior do normal [LSN]);
    2. lipase grau 3 ou superior (>2,0 x LSN);
    3. hemoglobina grau 4 (<6,5 g/dL);
    4. plaquetas grau 2 ou superior (abaixo de 50x109 células/L);
    5. potássio sérico grau 2 ou superior (<3,5 mEq/L);
    6. aspartato aminotransferase (AST) grau 3 (≥3,0 x LSN) a ser excluído;
    7. alanina aminotransferase (ALT) grau 3 (≥3,0 x LSN) a ser excluído;
    8. fosfatase alcalina (ALP) grau 4 (>8,0 x LSN) a ser excluído, grau 3 (≥3,0 x ULN) deve ser discutido com o Monitor Médico do patrocinador;
    9. bilirrubina total grau 3 ou superior (>2,0 x LSN, ou >1,50 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) a ser excluída, grau 2 (>1,50 x LSN, ou >1,25 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) deve ser discutido com o Monitor Médico do patrocinador.