Valutazione dell'attività battericida precoce nella tubercolosi polmonare con clofazimina (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-pirazinamide (Z) (NC-003)

Criterio di inclusione:

• 1. Fornire il consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.

  2. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 ei 65 anni compresi.

  3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 kg inclusi.

  4. TBC polmonare positiva allo striscio dell'espettorato di nuova diagnosi, non trattata in precedenza.

  5. Un'immagine radiografica del torace che, a parere dello sperimentatore, è compatibile con la tubercolosi.

  6. Espettorato positivo GeneXpert o striscio TB dalla clinica TB o diagnosi iniziale del sito

  7. Espettorato positivo al microscopio diretto per bacilli acido-resistenti (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO).

  8. Capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da una valutazione in loco (produzione stimata di 10 ml o più durante la notte).

  9. Essere in età non fertile o utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite come definito come:

Potenziale non fertile:

1. Soggetto - Non eterosessuale attivo o pratica l'astinenza sessuale o
2. Soggetto di sesso femminile/ooforectomia bilaterale sessuale, legatura delle tube bilaterale e/o isterectomia o è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi) o
3. Soggetto di sesso maschile/partner sessuale - vasectomizzato o sottoposto a orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening

Metodi contraccettivi efficaci:

1. Metodo a doppia barriera che può includere un preservativo maschile, diaframmi, cappuccio cervicale o preservativo femminile o
2. Metodo di barriera combinato con contraccettivi a base di ormoni o un dispositivo intrauterino per la partner femminile e sono disposti a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite durante il trattamento e per 12 settimane (partecipanti di sesso maschile) o 6 mesi (partecipanti di sesso femminile) dopo l'ultima dose del farmaco in studio o interruzione dal farmaco in studio in caso di interruzione prematura

(Nota: la contraccezione a base di ormoni da sola potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di IMP; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati dalle partecipanti di sesso femminile per prevenire la gravidanza).

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di malattie metaboliche, gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletriche, oftalmologiche, polmonari, neurologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente significative (secondo il giudizio dello sperimentatore), malignità o altre anomalie (diverse dall'indicazione studiata), inclusa la malaria.
2. Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
3. Una storia di tubercolosi precedente.
4. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), come giudicato dallo sperimentatore.
5. Storia di allergia all'IMP o sostanze correlate.
6. Batteri resistenti all'isoniazide e/o alla rifampicina rilevati con un campione di espettorato raccolto durante il periodo di pretrattamento e testato presso il laboratorio dello studio.
7. Abuso noto o sospetto, attuale o precedente negli ultimi 2 anni, di alcol o droghe, che è, a parere dell'investigatore, sufficiente a compromettere la sicurezza o la collaborazione del partecipante.

8. Partecipanti con infezione da HIV:

   1. avere una conta di CD4+ <200 cellule/µL;
   2. o aver ricevuto farmaci per la terapia antiretrovirale negli ultimi 90 giorni;
   3. o aver ricevuto farmaci antifungini per via orale o endovenosa negli ultimi 90 giorni;
   4. o con un'infezione opportunistica o tumori maligni che definiscono l'AIDS (eccetto la tubercolosi polmonare).
9. Aver partecipato ad altri studi clinici con agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio della sperimentazione.
10. Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci.

11. Partecipanti con quanto segue allo screening. Per gli ECG, devono essere utilizzate la sovralettura della cardiologia centrale e la media della lettura triplicata:

    1. Marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ad es. dimostrazione confermata dell'intervallo QTcF (correzione di Fridericia) o QTcB (correzione di Bazett) >450 ms allo screening;
    2. Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta, ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo;
    3. Uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc (vedere criterio di esclusione 19 e farmaci non consentiti;
    4. Onde Q patologiche (definite come >40 ms o profondità >0,4-0,5 mV);
    5. evidenza ECG di preeccitazione ventricolare;
    6. evidenza ECG di blocco di branca sinistro completo o incompleto o blocco di branca destro;
    7. evidenza ECG di blocco cardiaco di secondo o terzo grado;
    8. Ritardo di conduzione intraventricolare con durata del QRS >120ms;
    9. Bradicardia come definita dalla frequenza sinusale <50 bpm.
12. Donne in gravidanza, allattamento o che intendono concepire un bambino entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento. Maschi che intendono concepire un bambino entro dodici settimane dall'interruzione del trattamento.
13. Diabete mellito che richiede insulina.
14. Storia dell'opacità del cristallino.

15. Per i maschi, qualsiasi storia di anomalia clinicamente significativa nel sistema riproduttivo.

    Trattamenti specifici

16. Precedentemente ricevuto un trattamento con Clofazimina, TMC207 o PA-824.
17. Trattamento ricevuto con qualsiasi farmaco attivo contro MTB nei 3 mesi precedenti la Visita 1 (es. isoniazide, etambutolo, amikacina, cicloserina, fluorochinoloni, rifabutina, rifampicina, streptomicina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, tioammidi, metronidazolo).
18. Qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusa ma non limitata all'allergia a qualsiasi farmaco per la tubercolosi, ai loro componenti o all'IMP.
19. Uso concomitante di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc (inclusi amiodarone, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, ciclobenzaprina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide , procainamide, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina).
20. Uso di farmaci o sostanze nei 30 giorni precedenti la somministrazione noti per essere forti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 (come chinidina, tiramina, ketoconazolo, testosterone, chinino, gestodene, metirapone, fenelzina, doxorubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaina, furafillina, cimetidina, destrometorfano). Possono essere fatte eccezioni per i partecipanti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out prima della somministrazione di IMP equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza.

21. Uso di qualsiasi agente terapeutico noto per alterare qualsiasi funzione degli organi principali (ad es. Barbiturici, oppiacei, fenotiazine, cimetidina) entro 30 giorni prima della somministrazione. Eccezioni per l'uso di oppiacei e antidolorifici per la tosse o malattie di base possono essere fatte a discrezione del ricercatore.

    Sulla base di anomalie di laboratorio

22. Partecipanti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007):

    1. creatinina di grado 2 o superiore (>1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]);
    2. lipasi di grado 3 o superiore (>2,0 x ULN);
    3. emoglobina di grado 4 (<6,5 g/dL);
    4. piastrine di grado 2 o superiore (meno di 50x109 cellule/L);
    5. potassio sierico di grado 2 o superiore (<3,5 mEq/L);
    6. aspartato aminotransferasi (AST) grado 3 (≥3,0 x ULN) da escludere;
    7. alanina aminotransferasi (ALT) grado 3 (≥3,0 x ULN) da escludere;
    8. fosfatasi alcalina (ALP) grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, grado 3 (≥3,0 x ULN) deve essere discussa con lo sponsor Medical Monitor;
    9. bilirubina totale di grado 3 o superiore (>2,0 x ULN o >1,50 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) da escludere, grado 2 (>1,50 x ULN o >1,25 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) devono essere discussi con lo sponsor Medical Monitor.