Ocena wczesnej aktywności bakteriobójczej w gruźlicy płuc za pomocą klofazyminy (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-pirazynamid (Z) (NC-003)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem, w tym testem na obecność wirusa HIV.

  2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 65 lat włącznie.

  3. Masa ciała (w lekkim ubraniu i bez butów) od 40 do 90 kg włącznie.

  4. Nowo rozpoznana, wcześniej nieleczona gruźlica płuc z dodatnim wynikiem badania rozmazu plwociny.

  5. Zdjęcie RTG klatki piersiowej, które w ocenie Badacza jest zgodne z gruźlicą.

  6. Dodatnia plwocina GeneXpert lub rozmaz gruźlicy z kliniki gruźlicy lub wstępna diagnoza ośrodka

  7. Plwocina dodatnia w mikroskopie bezpośrednim w kierunku prątków kwasoodpornych (co najmniej 1+ w skali IUATLD/WHO).

  8. Zdolność do wytworzenia odpowiedniej objętości plwociny oszacowanej na podstawie oceny wyrywkowej (szacunkowa produkcja 10 ml lub więcej w ciągu nocy).

  9. Nie być w stanie zajść w ciążę lub stosować skuteczną metodę antykoncepcji zgodnie z definicją:

Potencjał nieposiadający potomstwa:

1. Temat - Nie jest heteroseksualnie aktywny ani nie praktykuje abstynencji seksualnej lub
2. Kobieta/obustronne wycięcie jajników drogą płciową, obustronne podwiązanie jajowodów i/lub histerektomia lub po menopauzie z brakiem miesiączki w wywiadzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy) lub
3. Mężczyzna/partner seksualny — po wazektomii lub obustronnej orchidektomii co najmniej trzy miesiące przed badaniem przesiewowym

Skuteczne metody antykoncepcji:

1. Metoda podwójnej bariery, która może obejmować prezerwatywę dla mężczyzn, diafragmy, kapturek naszyjkowy lub prezerwatywę dla kobiet lub
2. Metoda barierowa połączona z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi lub wkładka wewnątrzmaciczna dla partnerki i chęć kontynuowania stosowania metod kontroli urodzeń przez cały okres leczenia oraz przez 12 tygodni (uczestniczki płci męskiej) lub 6 miesięcy (uczestniczki płci żeńskiej) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub odstawienie badanego leku w przypadku przedwczesnego odstawienia

(Uwaga: sama antykoncepcja hormonalna może nie być niezawodna podczas przyjmowania IMP; dlatego uczestniczące kobiety nie mogą stosować samych hormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu zapobiegania ciąży).

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody na klinicznie istotne (w ocenie badacza) choroby metaboliczne, żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, mięśniowo-szkieletowe, okulistyczne, płucne, neurologiczne, psychiatryczne lub endokrynologiczne, nowotwory złośliwe lub inne nieprawidłowości (inne niż badane wskazanie), w tym malarię.
2. Zły stan ogólny, w którym według uznania Badacza nie można tolerować opóźnienia w leczeniu.
3. Historia poprzedniej gruźlicy.
4. Klinicznie istotne objawy gruźlicy pozaklatkowej (gruźlica prosówkowa, gruźlica jamy brzusznej, gruźlica układu moczowo-płciowego, gruźlica z chorobą zwyrodnieniową stawów, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), według oceny badacza.
5. Historia alergii na IMP lub substancje pokrewne.
6. Bakterie oporne na izoniazyd i/lub ryfampicynę wykryte w próbce plwociny pobranej w okresie poprzedzającym leczenie i zbadane w laboratorium badawczym.
7. Znane lub podejrzewane, obecne lub występujące w ciągu ostatnich 2 lat nadużywanie alkoholu lub narkotyków, czyli w opinii Badacza wystarczające, aby zagrozić bezpieczeństwu lub współpracy uczestnika.

8. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV:

   1. mający liczbę CD4+ <200 komórek/µl;
   2. lub otrzymując leki przeciwretrowirusowe w ciągu ostatnich 90 dni;
   3. lub otrzymując doustne lub dożylne leki przeciwgrzybicze w ciągu ostatnich 90 dni;
   4. lub z infekcją oportunistyczną definiującą AIDS lub nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem gruźlicy płuc).
9. Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych z badanymi czynnikami w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badania.
10. Znacząca arytmia serca wymagająca leczenia.

11. Uczestnicy z następującymi cechami podczas pokazu. W przypadku EKG należy zastosować zawyżony odczyt kardiologii centralnej i średnią z potrójnego odczytu:

    1. Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc, np. potwierdzone wykazanie odstępu QTcF (poprawka Fridericia) lub QTcB (poprawka Bazetta) >450 ms podczas badania przesiewowego;
    2. Historia dodatkowych czynników ryzyka Torsade de Pointes, np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT;
    3. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc (patrz kryterium wykluczenia 19 i leki niedozwolone;
    4. Patologiczne załamki Q (zdefiniowane jako >40ms lub głębokość >0,4-0,5mV);
    5. EKG dowody na preekscytację komorową;
    6. EKG dowód całkowitego lub niekompletnego bloku lewej odnogi pęczka Hisa lub bloku prawej odnogi pęczka Hisa;
    7. EKG wskazujące na blok serca drugiego lub trzeciego stopnia;
    8. Opóźnienie przewodzenia śródkomorowego z zespołem QRS >120ms;
    9. Bradykardia zdefiniowana jako częstość zatokowa <50 uderzeń na minutę.
12. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące poczęcie dziecka w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Mężczyźni planujący poczęcie dziecka w ciągu dwunastu tygodni od zakończenia leczenia.
13. Cukrzyca wymagająca insuliny.
14. Historia zmętnienia soczewki.

15. W przypadku mężczyzn każda klinicznie istotna nieprawidłowość w układzie rozrodczym w wywiadzie.

    Specyficzne zabiegi

16. Wcześniej otrzymał leczenie klofazyminą, TMC207 lub PA-824.
17. Leczenie otrzymane jakimkolwiek lekiem aktywnym przeciwko MTB w ciągu 3 miesięcy przed Wizytą 1 (np. izoniazyd, etambutol, amikacyna, cykloseryna, fluorochinolony, ryfabutyna, ryfampicyna, streptomycyna, kanamycyna, kwas paraaminosalicylowy, ryfapentyna, pirazynamid, tioacetazon, kapreomycyna, tioamidy, metronidazol).
18. Wszelkie choroby lub stany, w których stosowanie standardowych leków przeciwgruźliczych lub któregokolwiek z ich składników jest przeciwwskazane, w tym między innymi alergia na jakikolwiek lek przeciwgruźliczy, jego składnik lub IMP.
19. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku wydłużającego odstęp QTc (w tym amiodaronu, beprydylu, chlorochiny, chloropromazyny, cyzaprydu, klarytromycyny, cyklobenzapryny, dizopiramidu dofetylidu, domperydonu, droperydolu, erytromycyny, halofantryny, haloperydolu, ibutylidu, lewometadylu, mezorydazyny, metadonu, pentamidyny, pimozydu prokainamid, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, tiorydazyna).
20. Zażywanie jakichkolwiek leków lub substancji w ciągu 30 dni przed podaniem leku, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (takich jak chinidyna, tyramina, ketokonazol, testosteron, chinina, gestoden, metyrapon, fenelzyna, doksorubicyna, troleandomycyna, cyklobenzapryna, erytromycyna, kokaina, furafyllina, cymetydyna, dekstrometorfan). Wyjątki mogą dotyczyć uczestników, którzy otrzymywali jeden z tych leków lub substancji przez 3 dni lub mniej, jeśli przed podaniem IMP nastąpił okres wypłukiwania odpowiadający co najmniej 5 okresom półtrwania tego leku lub substancji.

21. Stosowanie jakichkolwiek środków terapeutycznych, o których wiadomo, że wpływają na czynność głównych narządów (np. barbiturany, opiaty, fenotiazyny, cymetydyna) w ciągu 30 dni przed podaniem dawki. Wyjątki dotyczące stosowania opiatów i środków przeciwbólowych w przypadku kaszlu lub choroby podstawowej mogą zostać wprowadzone według uznania badacza.

    Na podstawie nieprawidłowości laboratoryjnych

22. Uczestnicy z następującymi toksycznościami podczas badań przesiewowych zgodnie z rozszerzoną tabelą toksyczności dla dorosłych Wydziału Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych (DMID) (listopad 2007):

    1. poziom kreatyniny 2 lub wyższy (>1,5-krotność górnej granicy normy [GGN]);
    2. lipaza stopnia 3 lub wyższego (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobina stopnia 4 (<6,5 g/dl);
    4. płytki krwi stopnia 2 lub wyższego (poniżej 50x109 komórek/l);
    5. stężenie potasu w surowicy stopnia 2 lub wyższego (<3,5 mEq/l);
    6. aminotransferaza asparaginianowa (AST) stopień 3 (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
    7. aminotransferaza alaninowa (ALT) stopnia 3 (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
    8. fosfataza alkaliczna (ALP) stopień 4 (>8,0 x GGN) do wykluczenia, stopień 3 (≥3,0 x ULN) należy omówić z monitorem medycznym sponsora;
    9. stężenie bilirubiny całkowitej stopnia 3 lub wyższego (>2,0 x ULN lub >1,50 x ULN, gdy towarzyszy mu jakikolwiek wzrost wyników innych badań czynnościowych wątroby) do wykluczenia, stopień 2 (>1,50 x ULN lub >1,25 x ULN, gdy towarzyszy mu jakikolwiek wzrost w innym badaniu czynności wątroby) należy omówić ze sponsorem Monitorem medycznym.