Evaluatie van vroege bacteriedodende activiteit bij longtuberculose met clofazimine (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-Pyrazinamide (Z) (NC-003)

Inclusiecriteria:

• 1. Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle onderzoeksgerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.

  2. Man of vrouw, in de leeftijd van 18 tot en met 65 jaar.

  3. Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen 40 en 90 kg, inclusief.

  4. Nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde, sputumuitstrijk-positieve longtuberculose.

  5. Een thoraxfoto die naar de mening van de onderzoeker compatibel is met tbc.

  6. Sputum-positieve GeneXpert of tbc-uitstrijkje van tbc-kliniek of initiële diagnose op locatie

  7. Sputumpositief bij directe microscopie voor zuurvaste bacillen (minstens 1+ op de IUATLD/WHO-schaal).

  8. Vermogen om een ​​voldoende hoeveelheid sputum te produceren, geschat op basis van een plaatselijke beoordeling (geschatte productie van 10 ml of meer 's nachts).

  9. Niet vruchtbaar zijn of een effectieve anticonceptiemethode gebruiken zoals gedefinieerd als:

Niet-vruchtbaar potentieel:

1. Onderwerp - Niet heteroseksueel actief of oefen seksuele onthouding of
2. Vrouwelijke proefpersoon/seksuele bilaterale ovariëctomie, bilaterale ligatie van de eileiders en/of hysterectomie of is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden) of
3. Mannelijke proefpersoon/seksuele partner - gevasectomeerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie ondergaan

Effectieve anticonceptiemethoden:

1. Dubbele barrièremethode die een mannencondoom, diafragma's, pessarium of vrouwencondoom kan omvatten
2. Barrièremethode gecombineerd met anticonceptiva op basis van hormonen of een spiraaltje voor de vrouwelijke partner en bereid zijn anticonceptiemethoden te blijven gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 12 weken (mannelijke deelnemers) of 6 maanden (vrouwelijke deelnemers) na de laatste dosis studiemedicatie of stopzetting van de studiemedicatie in geval van voortijdige stopzetting

(Opmerking: anticonceptie op basis van hormonen alleen is mogelijk niet betrouwbaar bij het gebruik van IMP; daarom kunnen anticonceptiemiddelen op basis van hormonen alleen niet worden gebruikt door vrouwelijke deelnemers om zwangerschap te voorkomen).

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van klinisch significante (zoals beoordeeld door de onderzoeker), metabolische, gastro-intestinale, cardiovasculaire, musculoskeletale, oftalmologische, pulmonale, neurologische, psychiatrische of endocriene ziekten, maligniteit of andere afwijkingen (anders dan de indicatie die wordt bestudeerd), waaronder malaria.
2. Slechte algemene toestand waarbij enige vertraging in de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker niet kan worden getolereerd.
3. Een geschiedenis van eerdere tbc.
4. Klinisch significant bewijs van extrathoracale tuberculose (miliaire tuberculose, abdominale tuberculose, urogenitale tuberculose, osteoartritische tuberculose, tuberculose-meningitis), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Geschiedenis van allergie voor het IMP of aanverwante stoffen.
6. Isoniazide-resistente en/of Rifampicine-resistente bacteriën gedetecteerd met een sputummonster dat tijdens de voorbehandelingsperiode is verzameld en getest in het onderzoekslaboratorium.
7. Bekend of vermoed, actueel of in het verleden in de afgelopen 2 jaar, alcohol- of drugsmisbruik, dat naar de mening van de onderzoeker voldoende is om de veiligheid of medewerking van de deelnemer in gevaar te brengen.

8. HIV-geïnfecteerde deelnemers:

   1. met een CD4+-telling <200 cellen/µL;
   2. of antiretrovirale medicatie hebben gekregen in de afgelopen 90 dagen;
   3. of in de afgelopen 90 dagen orale of intraveneuze antischimmelmedicatie hebben gekregen;
   4. of met een AIDS-definiërende opportunistische infectie of maligniteiten (behalve longtuberculose).
9. Deelgenomen hebben aan andere klinische onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de proef.
10. Aanzienlijke hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.

11. Deelnemers met het volgende bij screening. Voor ECG's moeten centrale cardiologische overlezing en het gemiddelde van drievoudige aflezing worden gebruikt:

    1. Duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval, bijv. bevestigde demonstratie van QTcF- (Fridericia-correctie) of QTcB- (Bazett-correctie)-interval >450 ms bij screening;
    2. Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes, bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom;
    3. Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen (zie uitsluitingscriterium 19 en niet-toegestane geneesmiddelen;
    4. Pathologische Q-golven (gedefinieerd als >40 ms of diepte >0,4-0,5 mV);
    5. ECG bewijs van ventriculaire pre-excitatie;
    6. ECG-bewijs van volledig of onvolledig linkerbundeltakblok of rechterbundeltakblok;
    7. ECG-bewijs van tweede- of derdegraads hartblok;
    8. Intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS-duur >120 ms;
    9. Bradycardie zoals gedefinieerd door sinusfrequentie <50 bpm.
12. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn een kind te verwekken binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannen die van plan zijn om binnen twaalf weken na stopzetting van de behandeling een kind te verwekken.
13. Diabetes Mellitus waarvoor insuline nodig is.
14. Geschiedenis van lensdekking.

15. Voor mannen, elke voorgeschiedenis van een klinisch significante afwijking in het voortplantingssysteem.

    Specifieke behandelingen

16. Eerder behandeld met Clofazimine, TMC207 of PA-824.
17. Behandeling ontvangen met een geneesmiddel dat actief is tegen MTB in de 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1 (bijv. isoniazide, ethambutol, amikacine, cycloserine, fluorchinolonen, rifabutine, rifampicine, streptomycine, kanamycine, para-aminosalicylzuur, rifapentine, pyrazinamide, thioacetazon, capreomycine, thioamiden, metronidazol).
18. Alle ziekten of aandoeningen waarbij het gebruik van de standaard tbc-geneesmiddelen of een van hun componenten gecontra-indiceerd is, inclusief maar niet beperkt tot allergie voor een tbc-medicijn, hun component of voor het IMP.
19. Gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (waaronder amiodaron, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, claritromycine, cyclobenzaprine, disopyramide dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide , procaïnamide, kinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
20. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450-enzymen (zoals kinidine, tyramine, ketoconazol, testosteron, kinine, gestodeen, metyrapon, fenelzine, doxorubicine, troleandomycine, cyclobenzaprine, erytromycine, cocaïne, furafylline, cimetidine, dextromethorfan). Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor deelnemers die 3 dagen of minder van een van deze geneesmiddelen of stoffen hebben gekregen, als er vóór toediening van IMP een uitwasperiode is geweest die gelijk is aan ten minste 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel of die stof.

21. Gebruik van therapeutische middelen waarvan bekend is dat ze een belangrijke orgaanfunctie veranderen (bijv. barbituraten, opiaten, fenothiazinen, cimetidine) binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering. Uitzonderingen voor het gebruik van opioïden en pijnstillers voor hoest of een onderliggende ziekte kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden gemaakt.

    Gebaseerd op laboratoriumafwijkingen

22. Deelnemers met de volgende toxiciteiten bij screening, zoals gedefinieerd door de verbeterde Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) volwassen toxiciteitstabel (november 2007):

    1. creatininegraad 2 of hoger (>1,5 keer bovengrens van normaal [ULN]);
    2. lipase graad 3 of hoger (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobinegraad 4 (<6,5 g/dl);
    4. bloedplaatjes graad 2 of hoger (minder dan 50x109 cellen/l);
    5. serumkalium graad 2 of hoger (<3,5 mEq/L);
    6. aspartaataminotransferase (AST) graad 3 (≥3,0 x ULN) uit te sluiten;
    7. alanineaminotransferase (ALAT) graad 3 (≥3,0 x ULN) uit te sluiten;
    8. alkalische fosfatase (ALP) graad 4 (>8,0 x ULN) uitgesloten, graad 3 (≥3,0 x ULN) moet worden besproken met de opdrachtgever Medische Monitor;
    9. totaal bilirubine graad 3 of hoger (>2,0 x ULN, of >1,50 x ULN indien vergezeld van enige verhoging van andere leverfunctietesten) om uit te sluiten, graad 2 (>1,50 x ULN, of >1,25 x ULN indien vergezeld van enige verhoging bij een andere leverfunctietest) moet worden besproken met de opdrachtgever Medical Monitor.