Utvärdering av tidig bakteriedödande aktivitet vid lungtuberkulos med klofazimin (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-Pyrazinamid (Z) (NC-003)

Inklusionskriterier:

• 1. Ge skriftligt, informerat samtycke före alla prövningsrelaterade procedurer inklusive HIV-testning.

  2. Man eller kvinna, mellan 18 och 65 år inklusive.

  3. Kroppsvikt (i lätta kläder och utan skor) mellan 40 och 90 kg, inklusive.

  4. Nydiagnostiserad, tidigare obehandlad, sputumutstrykspositiv lung-TB.

  5. En lungröntgenbild som enligt Utredarens uppfattning är förenlig med TB.

  6. Sputumpositiv GeneXpert eller TB-utstryk från TB-klinik eller initial diagnos på platsen

  7. Sputumpositivt vid direktmikroskopi för syrafasta baciller (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalan).

  8. Förmåga att producera en adekvat volym av sputum som uppskattats från en punktbedömning (uppskattad 10 ml eller mer produktion över natten).

  9. Vara i icke-fertil ålder eller använda en effektiv preventivmetod enligt definitionen som:

Icke barnafödande potential:

1. Ämne - Inte heterosexuellt aktiv eller utövar sexuell avhållsamhet eller
2. Kvinnlig patient/sexuell bilateral ooforektomi, bilateral äggledarligation och/eller hysterektomi eller har varit postmenopausal utan menstruation under minst 12 månader i följd) eller
3. Manlig försöksperson/sexpartner - vasektomerad eller har genomgått en bilateral orkidektomi minst tre månader före screening

Effektiva preventivmetoder:

1. Dubbelbarriärmetod som kan inkludera en manlig kondom, diafragma, cervikal mössa eller kvinnlig kondom eller
2. Barriärmetod kombinerad med hormonbaserade preventivmedel eller en intrauterin enhet för den kvinnliga partnern och är villiga att fortsätta att utöva preventivmetoder under hela behandlingen och i 12 veckor (manliga deltagare) eller 6 månader (kvinnliga deltagare) efter den sista dosen av studiemedicinering eller avbrytande av studiemedicinering vid för tidig utsättning

(Obs: Enbart hormonbaserad preventivmedel är kanske inte tillförlitlig när man tar IMP; därför kan hormonbaserade preventivmedel inte användas enbart av kvinnliga deltagare för att förhindra graviditet).

Exklusions kriterier:

1. Bevis på kliniskt signifikanta (enligt bedömningen av utredaren), metabola, gastrointestinala, kardiovaskulära, muskuloskeletala, oftalmologiska, pulmonella, neurologiska, psykiatriska eller endokrina sjukdomar, malignitet eller andra abnormiteter (annat än den indikation som studeras) inklusive malaria.
2. Dåligt allmäntillstånd där någon försening av behandlingen inte kan tolereras enligt utredarens gottfinnande.
3. En historia av tidigare TB.
4. Kliniskt signifikanta bevis på extrathorax tuberkulos (miliär tuberkulos, abdominal tuberkulos, urogenital tuberkulos, artros tuberkulos, tuberkulos meningit), enligt bedömningen av utredaren.
5. Historik med allergi mot IMP eller relaterade ämnen.
6. Isoniazid-resistenta och/eller Rifampicin-resistenta bakterier upptäckts med ett sputumprov som tagits under förbehandlingsperioden och testats i studielaboratoriet.
7. Känd eller misstänkt, aktuell eller historia av under de senaste 2 åren, alkohol- eller drogmissbruk, det vill säga, enligt utredarens åsikt, tillräckligt för att äventyra deltagarens säkerhet eller samarbete.

8. HIV-smittade deltagare:

   1. med ett CD4+-antal <200 celler/µL;
   2. eller ha fått antiretroviral terapimedicin inom de senaste 90 dagarna;
   3. eller ha fått oral eller intravenös antimykotika inom de senaste 90 dagarna;
   4. eller med en AIDS-definierande opportunistisk infektion eller maligniteter (förutom lung-TB).
9. Efter att ha deltagit i andra kliniska studier med prövningsmedel inom 8 veckor före försöksstart.
10. Betydande hjärtarytmi som kräver medicinering.

11. Deltagare med följande vid visning. För EKG måste central kardiologisk överläsning och medelvärdet för triplikatavläsning användas:

    1. Markerad förlängning av QT/QTc-intervall, t.ex. bekräftad demonstration av QTcF (Fridericia-korrigering) eller QTcB (Basett-korrigering)-intervall >450 ms vid screening;
    2. Historik med ytterligare riskfaktorer för Torsade de Pointes, t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom;
    3. Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet (se uteslutningskriterium 19 och otillåtna mediciner;
    4. Patologiska Q-vågor (definierade som >40ms eller djup >0,4-0,5mV);
    5. EKG-bevis på ventrikulär pre-excitation;
    6. EKG-bevis på fullständigt eller ofullständigt vänster grenblock eller höger grenblock;
    7. EKG-bevis på andra eller tredje gradens hjärtblock;
    8. Intraventrikulär ledningsfördröjning med QRS-varaktighet >120ms;
    9. Bradykardi definierad av sinusfrekvens <50 bpm.
12. Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida inom 6 månader efter avslutad behandling. Män som planerar att bli gravida inom tolv veckor efter avslutad behandling.
13. Diabetes mellitus som kräver insulin.
14. Historien om linsens opacitet.

15. För män, varje historia av en kliniskt signifikant abnormitet i reproduktionssystemet.

    Specifika behandlingar

16. Har tidigare fått behandling med Clofazimin, TMC207 eller PA-824.
17. Behandling mottagits med något läkemedel som är aktivt mot MTB inom 3 månader före besök 1 (t.ex. isoniazid, etambutol, amikacin, cykloserin, fluorokinoloner, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalicylsyra, rifapentin, pyrazinamid, tioacetazon, kapreomycin, tioamider, metronidazol).
18. Alla sjukdomar eller tillstånd där användningen av de vanliga TB-läkemedlen eller någon av deras komponenter är kontraindicerad, inklusive men inte begränsat till allergi mot något TB-läkemedel, deras komponent eller mot IMP.
19. Samtidig användning av något läkemedel som är känt för att förlänga QTc-intervallet (inklusive amiodaron, bepridil, klorokin, klorpromazin, cisaprid, klaritromycin, cyklobensaprin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erytromycin, haloferiandolin, halobutyl, amid, mepentin, halobutyl, amid, mepentin, halobutyl, amid,,,, prokainamid, kinidin, sotalol, sparfloxacin, tioridazin).
20. Användning av läkemedel eller substanser inom 30 dagar före dosering som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer (såsom kinidin, tyramin, ketokonazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapon, fenelzin, doxorubicin, troleantromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextrometorfan). Undantag kan göras för deltagare som har fått 3 dagar eller mindre av något av dessa läkemedel eller substanser, om det har förekommit en uttvättningsperiod före administrering av IMP motsvarande minst 5 halveringstider av det läkemedlet eller ämnet.

21. Användning av alla terapeutiska medel som är kända för att förändra någon större organfunktion (t.ex. barbiturater, opiater, fenotiaziner, cimetidin) inom 30 dagar före dosering. Undantag för användning av opiater och smärtstillande medel för hosta eller underliggande sjukdom kan göras efter utredarens gottfinnande.

    Baserat på laboratorieavvikelser

22. Deltagare med följande toxicitet vid screening enligt definitionen av den förbättrade avdelningen för mikrobiologi och infektionssjukdomar (DMID) toxicitetstabell för vuxna (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller högre (>1,5 gånger övre normalgräns [ULN]);
    2. lipas grad 3 eller högre (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    4. trombocyter grad 2 eller högre (under 50x109 celler/L);
    5. serumkalium grad 2 eller högre (<3,5 mEq/L);
    6. aspartataminotransferas (AST) grad 3 (≥3,0 x ULN) ska uteslutas;
    7. alaninaminotransferas (ALT) grad 3 (≥3,0 x ULN) ska uteslutas;
    8. alkaliskt fosfatas (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) ska uteslutas, grad 3 (≥3,0 x ULN) måste diskuteras med sponsorn Medical Monitor;
    9. total bilirubin grad 3 eller högre (>2,0 x ULN, eller >1,50 x ULN när de åtföljs av någon ökning av andra leverfunktionstest) ska uteslutas, grad 2 (>1,50 x ULN, eller >1,25 x ULN när de åtföljs av någon ökning vid annat leverfunktionstest) måste diskuteras med sponsorn Medical Monitor.