Hodnocení časné baktericidní aktivity u plicní tuberkulózy s klofaziminem (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-pyrazinamidem (Z) (NC-003)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.

  2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně.

  3. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 40 a 90 kg včetně.

  4. Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, stěr ze sputa-pozitivní plicní TBC.

  5. Rentgenový snímek hrudníku, který je podle názoru zkoušejícího kompatibilní s TBC.

  6. Sputum pozitivní GeneXpert nebo TB Smear z kliniky TBC nebo počáteční diagnózy na místě

  7. Sputum pozitivní na přímé mikroskopii na acidorezistentní bacily (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO).

  8. Schopnost produkovat přiměřený objem sputa podle odhadu z bodového hodnocení (odhadovaná produkce 10 ml nebo více přes noc).

  9. Být bez možnosti fertility nebo používat účinnou metodu kontroly porodnosti, jak je definována jako:

Neplodný potenciál:

1. Subjekt - Není heterosexuálně aktivní nebo nevykonává sexuální abstinenci nebo
2. Žena / sexuální bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace a/nebo hysterektomie nebo byla postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců) nebo
3. Mužský subjekt/sexuální partner – vasektomii nebo oboustrannou orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem

Účinné metody antikoncepce:

1. Metoda dvojité bariéry, která může zahrnovat mužský kondom, membrány, cervikální čepici nebo ženský kondom nebo
2. Bariérová metoda kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem pro partnerku a jsou ochotni pokračovat v praktikování antikoncepčních metod po celou dobu léčby a po dobu 12 týdnů (muži) nebo 6 měsíců (ženy) po poslední dávce studovaného léku nebo vysazení studijní medikace v případě předčasného vysazení

(Poznámka: Hormonální antikoncepce samotná nemusí být při užívání IMP spolehlivá, proto nemohou ženy používat pouze hormonální antikoncepci k prevenci těhotenství).

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz klinicky významných (podle posouzení zkoušejícího), metabolických, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, muskuloskeletálních, oftalmologických, plicních, neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocnění, malignity nebo jiných abnormalit (jiných než studovaná indikace) včetně malárie.
2. Špatný celkový stav, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
3. Historie předchozí TBC.
4. Klinicky významný důkaz extrathorakální TBC (miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), jak posoudil zkoušející.
5. Historie alergie na IMP nebo příbuzné látky.
6. Bakterie rezistentní na izoniazid a/nebo rifampicin detekované ve vzorku sputa odebraném během období před léčbou a testovaném ve studijní laboratoři.
7. Známé nebo podezřelé, současné nebo anamnézy v posledních 2 letech, zneužívání alkoholu nebo drog, což je podle názoru vyšetřovatele dostatečné k ohrožení bezpečnosti nebo spolupráce účastníka.

8. Účastníci infikovaní HIV:

   1. mající počet CD4+ <200 buněk/ul;
   2. nebo užívání antiretrovirové terapie během posledních 90 dnů;
   3. nebo dostávali perorální nebo intravenózní antimykotikum během posledních 90 dnů;
   4. nebo s oportunní infekcí nebo malignitami definujícími AIDS (kromě plicní TBC).
9. Účast v jiných klinických studiích s hodnocenými látkami během 8 týdnů před zahájením studie.
10. Významná srdeční arytmie vyžadující léky.

11. Účastníci s následujícími na promítání. Pro EKG se musí použít přečtení centrální kardiologie a průměr trojitého čtení:

    1. Výrazné prodloužení intervalu QT/QTc, např. potvrzený průkaz QTcF (korekce Fridericia) nebo QTcB (korekce Bazett) >450 ms při screeningu;
    2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes, např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
    3. Souběžné užívání léků, které prodlužují QT/QTc interval (viz vylučovací kritérium 19 a nepovolené léky;
    4. Patologické Q vlny (definované jako >40 ms nebo hloubka >0,4-0,5 mV);
    5. EKG důkaz komorové preexcitace;
    6. EKG důkaz úplné nebo neúplné blokády levého raménka nebo bloku pravého raménka;
    7. EKG důkaz srdeční blokády druhého nebo třetího stupně;
    8. Zpoždění intraventrikulárního vedení s trváním QRS >120 ms;
    9. Bradykardie definovaná sinusovou frekvencí <50 tepů/min.
12. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět do 6 měsíců od ukončení léčby. Muži plánující počít dítě do dvanácti týdnů po ukončení léčby.
13. Diabetes mellitus vyžadující inzulín.
14. Historie opacity čočky.

15. U mužů jakákoliv anamnéza klinicky významné abnormality v reprodukčním systému.

    Specifická léčba

16. Dříve dostával léčbu klofaziminem, TMC207 nebo PA-824.
17. Léčba přijatá jakýmkoli léčivem aktivním proti MTB během 3 měsíců před návštěvou 1 (např. isoniazid, ethambutol, amikacin, cykloserin, fluorochinolony, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, kyselina para-aminosalicylová, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, kapreomycin, thioamidy, metronidazol).
18. Jakákoli onemocnění nebo stavy, při kterých je použití standardních léků na TBC nebo jakékoli jejich složky kontraindikováno, včetně, ale bez omezení, alergie na jakýkoli lék na TBC, jejich složku nebo na IMP.
19. Současné užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně amiodaronu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, klarithromycinu, cyklobenzaprinu, disopyramidu dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, halofantrinu, haloperidinu, levamidolu, ibuthadilidedinu, methanaminu, ibuthadilidedinu, prokainamid, chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
20. Užívání jakýchkoli léků nebo látek během 30 dnů před podáním dávky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (jako je chinidin, tyramin, ketokonazol, testosteron, chinin, gestoden, metyrapon, fenelzin, doxorubicin, troleandomycin, cykloerythrombenzaprin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorfan). Výjimku lze učinit pro účastníky, kteří užívali 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před podáním IMP došlo k vymývacímu období, které odpovídá alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky.

21. Použití jakýchkoli terapeutických činidel, o kterých je známo, že mění funkci jakéhokoli hlavního orgánu (např. barbituráty, opiáty, fenothiaziny, cimetidin) během 30 dnů před podáním dávky. Výjimky pro použití opiátů a léků proti bolesti při kašli nebo základním onemocnění mohou být učiněny podle uvážení zkoušejícího.

    Na základě laboratorních abnormalit

22. Účastníci s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007):

    1. kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5násobek horní hranice normy [ULN]);
    2. lipáza stupeň 3 nebo vyšší (>2,0 x ULN);
    3. hemoglobin stupeň 4 (<6,5 g/dl);
    4. krevní destičky stupně 2 nebo vyšší (méně než 50x109 buněk/l);
    5. sérový draslík stupeň 2 nebo vyšší (<3,5 mEq/l);
    6. aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 3 (≥3,0 x ULN) bude vyloučeno;
    7. alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 3 (≥3,0 x ULN) bude vyloučeno;
    8. alkalická fosfatáza (ALP) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 x ULN) musí být projednán se sponzorem Medical Monitor;
    9. celkový bilirubin stupeň 3 nebo vyšší (>2,0 x ULN nebo >1,50 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením jiných jaterních funkčních testů), který má být vyloučen, stupeň 2 (>1,50 x ULN nebo >1,25 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením v jiných testech jaterních funkcí) musí být projednány se sponzorem Medical Monitor.